О.К. Поздеев, С.С. Козлов
Несмотря на высокую распространенность подобных заболеваний пополнение арсенала глистогонных препаратов осуществляется довольно медленно. Во многом это обусловлено тем, что в наибольшей степени гельминтозы человека распространены в странах третьего мира, не имеющих достаточных ресурсов для обеспечения стабильного рынка их потребления, и в целом скромными размерами мирового рынка противопаразитарных препаратов. С другой стороны, их разработка ограничена высокими затратами, в среднем создание нового препарата оценивается в более чем 800 млн долларов США, а мировой рынок средств лечения инвазий человека не превышает 0,5 млрд долларов. При этом стоимость современных препаратов довольно высока, поэтому многие антигельминтные средства, используемые в медицине, изначально были разработаны для ветеринарии, где паразитофауна шире и встречается гораздо чаще. Поэтому мы сочли возможным упомянуть в настоящей главе средства, применяемые для лечения животных, но перспективные для внедрения их в медицину. Кроме того, в главе представлены лекарственные препараты, до настоящего времени не зарегистрированные в РФ, но, несомненно, в будущем многие из них пополнят арсенал противогельминтных препаратов, доступных и в нашем Отечестве.
Давно ушли в прошлое такие препараты, как сантонин, масло мари лекарственной (Chenopodium anthelminicum), четыреххлористый углерод, тетрахлорэтилен, хинин, генциановый фиолетовый, дихлорофен и др. В настоящее время наибольшее распространение нашли представители нескольких классов глистогонных средств, включая бензимидазолы, имидазотиазолы, тетрагидопиримидины, макроциклические лактоны, производные аминоацетонитрила, спироиндолы и циклооктадепсипептиды.
Действие известных глистогонных средств связано в основном с повреждением структуры, целостности клеток или их метаболизма либо нарушениями нервно-мышечной передачи.
К первым относят следующие.
- Ингибиторы полимеризации тубулина (бензимидазолы и пробензимидазолы, которые метаболизируются in vivo до активных бензимидазолов и таким образом действуют аналогичным путем).
- Блокаторы окислительного фосфорилирования (салициланилиды и замещенные фенолы).
- Ингибиторы ферментов гликолитического пути (клорсулон).
Ко вторым относят препараты, имитирующие, подавляющие либо усиливающие действия нейротрансмиттеров. В результате развивается спастический либо вялый паралич мускулатуры кишечных гельминтов, элиминируемых перистальтикой хозяина. Механизмы активности включают действие через пресинаптический рецептор латрофилина (эмодепсид), различные никотиновые рецепторы ацетилхолина (агонисты — имидазотиазолы, тетрагидропиримидины; аллостерический модулятор — монепантел; антагонисты — спироиндолы), глутамат-зависимые хлоридные каналы (авермектин), хлоридные каналы (пиперазин) или через ингибирование ацетилхолинэстераз (кумафос, нафталофос).
Следует отметить, что большая часть подобных препаратов нашла применение в ветеринарии и ниже будут рассмотрены таковые, используемые для лечения человека.
Бензимидазолы
Первым производимым бензимидазольным антигельминтным средством этого класса явился тиабендазол. С момента его появления в 1961 г. был разработан ряд производных бензимидазолов с улучшенной эффективностью и расширенным спектром действия: мебендазол, албендазол и флубендазол. Первоначально механизм их действия связывали с ингибированием ряда метаболических ферментов гельминтов, включая фумаратредуктазу и малатдегидрогеназу, но позднее было установлено, что бензимидазолы нарушают усвоение глюкозы и образование аденозинтирифосфата (АТФ), селективно связываются с β-тубулином через колхициновый сайт и ингибируют полимеризацию микротрубочек, что дезорганизует цитоскелет, приводит к потере подвижности и гибели паразита.
Албендазол
Представляет карбамат бензимидазола, проявляющий широкий спектр антигельминтной активности в отношении ларвальных стадий и взрослых особей. Препарат нарушает усвоение глюкозы, истощая запасы гликогена, и синтез АТФ, предотвращает образование веретена деления, что блокирует производство и развитие яиц; при этом из уже образовавшихся яиц личинки не выходят. Свойственная всем производным бензимидазола способность связываться с β-тубулином проявляется в нарушении морфологии клеток и внутриклеточного транспорта, а также подавлением подвижности. В более высоких концентрациях препарат нарушает метаболизм гельминтов и их личинок посредством подавления малатдегидрогеназы и фумаратредуктазы, что приводит к снижению энергетической эффективности цикла Кребса. Албендазол с успехом применяют для изгнания нематод: аскарид, кривоголовок, власоглава и остриц, но менее эффективен в отношении угрицы кишечной. Также он достаточно активен против различных цестод, и его назначением дополняют хирургическое лечение эхинококкоза и нейроцистицеркоза.
Тиабендазол
Изначально препарат широко применяли для борьбы с плесенями, фитофторозом и прочими грибковыми заболеваниями фруктовых и овощных культур, в виде консерванта, а также в виде пищевой добавки E233. В качестве глистогонного средства препарат проявляет активность, сходную с таковой у албендазола. При этом он более эффективен при лечении стронгилоидоза и синдромов комплекса larva migrans. К сожалению, более широкое его применение ограничивают многочисленные побочные эффекты.
Мебендазол
Спектр активности препарата включает большинство нематод, он также эффективен при некоторых цестодозах, например, цистицеркозе. Существуют данные о предпочтительном назначении мебендазола при инвазиях легкой и умеренной степени, что связано со сравнительно медленным действием, и при массивных заражениях он может провоцировать миграцию гельминтов из кишечника с высокой вероятностью развития приступов аппендицита, закупорки желчных протоков, инвагинации и даже перфорации кишечника. В подобных ситуациях пациентам предварительно можно назначать пиперазин, парализующий паразитов до применения либо вместо мебендазола. Пациенты обычно хорошо переносят назначение мебендазола, побочные эффекты включают головную боль, рвоту и звон в ушах. При применении в больших дозах может вызвать угнетение костного мозга. Малоизученным остается вопрос о возможности назначения его беременным.