Глава 4. Неоадъювантная терапия при раке прямой кишки

Послеоперационная ХЛТ на короткий срок стала стандартом лечения местнораспространенного рака прямой кишки в начале 1990-х годов после публикации результатов исследований GITSG 7175 [1], NCCTG 794751 [2], NSABP R-01 [3]. В перечисленных работах ХЛТ улучшала выживаемость и локорегионарный контроль, однако частота осложнений достигала 61%. Последний факт подстегнул исследователей изучить возможность проведения предоперационной ЛТ, что, как предполагалось, должно снижать интестинальную токсичность за счет того, что первичная опухоль еще не удалена и меньшая доза ЛТ должна приходиться на тонкую кишку. Также за счет уменьшения опухоли будет увеличиваться и частота выполнения сфинктер-сохранных операций. И действительно, в двух рандомизированных исследованиях (шведском [4] и датском CKV 95–04 [5]) улучшился локальный контроль. Еще в двух (EORTC 22021 [6, 7] и FFCD 9203 [8]) отмечено улучшение частоты полных патоморфологических эффектов и локорегионарного контроля в сравнении ХЛТ и ЛТ при предоперационном назначении.

В исследовании NSABP R-03 сравнили предоперационную ХЛТ и ее назначение после операции. И хотя исследование было закрыто в связи с медленным набором, показатели пятилетней выживаемости без признаков болезни значимо улучшились в группе предоперационного лечения (64,7 против 53,4%, р=0,011) [9]. Точку в вопросе, когда лучше назначать ХЛТ, до или после операции, поставили результаты исследования CAO/ARO/AIO-94. В данной работе были рандомизированы 823 пациента c местнораспространенным раком прямой кишки (T3/T4 или N+). При проведении предоперационноого химиолучевого лечения значимо улучшился пятилетний локорегионарный контроль (6 против 13%, р=0,006), который оставался значимым и при наблюдении в течение 10 лет (7,1 против 10,1%, р=0,048); чаще выполнялась сфинктер-сохранная операция (39 против 19%, р=0,004) [10, 11].

Еще в одном рандомизированном исследовании III фазы MRC-CR07/NCUC-CTG при сравнении предоперационной ХЛТ с селективной послеоперационной ЛТ при местнораспространенном раке прямой кишки с вовлечением циркулярного края резекции при всех своих недостатках (только половине пациентов была выполнена тотальная мезоректумэктомия, 25% пациентов имели I стадию болезни) также отмечено улучшение локального контроля (5 против 12%), пятилетней выживаемости без признаков болезни (74 против 67%), но не общей выживаемости [12]. Таким образом, хотя и не продемонстрировано улучшения общей выживаемости при применении предоперационного лечения, оно до последнего времени считается стандартом лечения при местнораспространенном раке прямой кишки за счет снижения частоты лучевых осложнений, улучшения локального контроля и лучшего качества жизни.

Следующим этапом было изучение возможности проведения короткого курса ЛТ. Несколько ранних исследований III фазы подтвердили улучшение локального контроля при проведении короткого курса ЛТ перед выполнением тотальной мезоректумэктомии (ТМЭ) в сравнении с послеоперационной ХЛТ [13]. Но только в одном современном исследовании удалось повторить выявленные тенденции (Swedish rectal cancer trial): уменьшение пятилетнего риска развития локального рецидива и улучшение пятилетней общей выживаемости при применении предоперационного короткого курса (5×5 Гр) ЛТ (11 против 27%, р <0,001 и 58 против 48%, р=0,004 соответственно) [14]. Однако данное исследование проводилось до повсеместного распространения и стандартизации выполнения ТМЭ, что подтверждается очень высоким уровнем локального рецидивирования в группе только хирургии. В то же время в другом исследовании (Dutch Colorectal Cancer Group) проведение предоперационного короткого курса ЛТ снижало уровень локального рецидивирования до 6 с 11% в группе тотальной мезоректумэктомии (р <0,001) и не приводило к улучшению показателей выживаемости без признаков болезни и общей выживаемости при наблюдении до 5 лет, хотя в подгруппе пациентов с III стадией болезни и радикального хирургического лечения проведение ЛТ улучшило 10-летнюю общую выживаемость (50 против 40%, р=0,032) [15].

В польском исследовании при опухолях прямой кишки с индексом Т3–4 проводилась ЛТ [суммарная очаговая доза (СОД) 25 Гр за 5 фракций] с последующей в течение 7 дней тотальной мезоректумэктомией или пролонгированный курс ХЛТ (СОД 50,8 Гр за 28 фракций) на фоне внутривенных введений кальция фолината и фторурацила и хирургическое лечение через 4–6 нед с момента окончания предоперационной терапии. Авторы исследования не отметили различий в показателях четырехлетнего локорегионарного контроля. В то же время в группе пролонгированной химиолучевой терапии чаще наблюдалось снижение патоморфологической стадии болезни, включая частоту полного патоморфоза (16,1 против 0,1%), и реже описывался позитивный циркулярный край резекции (12,9 против 4,4%) [16].

В исследование TROG 01.04, было рандомизировано 326 больных рака прямой кишки со стадией T3N0–N2 в группы короткой ЛТ и ХЛТ, за исключением того, что в обеих группах предполагалось проведение адъювантной ХТ. Так же, как и в польском исследовании, не отмечено различий между различными предоперационными опциями лечения ни в частоте местных рецидивов и выживаемости, ни в частоте поздней токсичности и послеоперационных осложнений. Однако частота полных патоморфологических эффектов была выше в группе пролонгированной ХЛТ (15 против 1%), а в группе пациентов с низкой локализацией опухоли частота локальных рецидивов нумерически, но не статистически была выше в группе короткого курса (12,5 против 0%, р=0,26). Интересно, что, с другой стороны, группы значимо не различались по частоте выполнения сфинктер-сохранных операций [17, 18]. В обоих приведенных исследованиях не отмечено различий в качестве жизни пациентов в зависимости от варианта предоперационного лечения [19, 20].