Туберкулез — хроническое инфекционное заболевание, протекающее с внутриклеточным (в макрофагах) паразитированием микобактерий.
Туберкулез любой локализации вызывается микобактерией туберкулеза (МБТ). Для человека вирулентными являются МБТ человеческого и бычьего вида. Таким образом, туберкулез — антропозоонозная инфекция; при сборе анамнеза всегда следует иметь в виду возможность инфицирования от животных.
Заражение туберкулезом происходит преимущественно воздушно-капельным путем, причем один эпизод кашля по эпидемической опасности равноценен пятиминутному разговору с больным открытой формой туберкулеза легких [1]. Вместе с тем возможны внутриутробное заражение, передача инфекции алиментарным, половым путем, контактным и трансмиссивным.
В зависимости от места внедрения микобактерии первоначально могут проникать в легкое, миндалины, кишечник и т.д. Поскольку возбудитель туберкулеза не выделяет экзотоксин, а возможности для его фагоцитоза на этом этапе весьма ограниченны, присутствие в тканях небольшого числа микобактерий проявляется не сразу. МБТ, находясь внеклеточно, медленно размножаются, а окружающая их ткань остается интактной, сохраняет нормальную структуру. Такое состояние определяется как латентный микробизм, при котором макроорганизм проявляет толерантность к микобактерии. Независимо от входных ворот микобактерии с током лимфы довольно быстро попадают в регионарные лимфатические узлы, откуда лимфогематогенным путем распространяются по всему организму. Возникает первичная (облигатная) микобактериемия. МБТ оседают в органах с наиболее развитым микроциркуляторным руслом — в легких, лимфатических узлах, корковом слое почек, эпифизах и метафизах трубчатых костей, ампулярно-фимбриональных отделах маточных труб, увеальном тракте глаза. Однако первичная бактериемия не влечет за собой непременное развитие диссеминированного туберкулеза, хотя именно этим объясняется возникновение удаленных первичных аффектов, например, в костном мозге, мозговых оболочках; возможно наличие нескольких первичных аффектов [2].
Преимущественное поражение тех или иных органов и систем не может быть объяснено одним попаданием в эти органы большого числа МБТ. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что при наличии бактериемии наибольшее число микобактерий задерживается в органах, богатых клетками ретикулоэндотелия, то есть в селезенке и печени [3]. Между тем клинически выраженные поражения этих органов наблюдаются весьма редко.
Оседая в различных тканях, микобактерии продолжают размножаться, и их популяция может значительно увеличиться, прежде чем сформируется иммунитет и появится возможность для их разрушения и элиминации.
Первыми микобактерии поглощают полинуклеарные лейкоциты, которые вскоре погибают, так как их бактерицидный потенциал недостаточен для МБТ. После этого микобактерия фиксируется на клеточной мембране макрофага и поглощается им, образуя фагосому, которая, сливаясь с лизосомой, создает условия для разрушения МБТ лизосомальными ферментами.
В большинстве случаев первичный контакт микобактерии и макрофага происходит на фоне дисфункции лизосом фагоцитирующей клетки. Появление этой дисфункции обусловлено повреждающим воздействием на лизосомальные мембраны АТФ-положительных протонов, сульфатидов и корд-фактора, которые синтезируются микобактерией. Дисфункция лизосом препятствует образованию фаголизосомы, и лизосомальные ферменты не могут воздействовать на поглощенные микобактерии. Внутриклеточные микобактерии продолжают размножаться, приводя к гибели клетки-хозяина и повторному выходу их в межклеточное пространство. Такое взаимодействие микобактерии и макрофага называется незавершенным фагоцитозом. Дальнейшая судьба МБТ и исход первичного инфицирования зависят от способности организма активировать макрофаги и создавать условия для завершенного фагоцитоза.
Недостаточная активация макрофагов и неэффективный фагоцитоз приводят к неконтролируемому размножению МБТ; в течение 20 дней возможно появление более 500 млн новых микобактерий. Их взаимодействие с полинуклеарными лейкоцитами и макрофагами приводит к массовой гибели фагоцитирующих клеток. При этом в межклеточное пространство поступает большое количество медиаторов и протеолитических ферментов, повреждающих окружающие ткани [4].
В активации макрофагов и повышении устойчивости организма к влиянию микобактерий ведущая роль принадлежит приобретенному клеточному иммунитету, в основе которого лежит взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Макрофаги, поглотившие МБТ, экспрессируют на своей поверхности антигены микобактериальных клеток в виде пептидов, а также выделяют медиаторы, например интерлейкин-1, которые активируют Т-лимфоциты CD4+ (Т-хелперы). Т-хелперы взаимодействуют с макрофагами и воспринимают информацию о генетической структуре возбудителя. Сенсибилизированные Т-лимфоциты выделяют медиаторы — лимфокины, которые активизируют миграцию макрофагов в зону расположения микобактерий, повышают ферментативную и общую бактерицидную активность макрофагов. Активированные макрофаги генерируют перекись водорода, что сопровождается так называемым кислородным взрывом, направленным на поглощенные МБТ. Одновременно с участием L-аргинина и фактора некроза опухоли альфа образуется оксид азота (NO), обладающий антимикобактериальным эффектом. Под влиянием этих факторов способность МБТ препятствовать образованию фаголизосомы ослабевает. Завершающая стадия фагоцитоза, направленная на переваривание возбудителя, протекает благополучно, и МБТ подвергаются разрушающему действию лизосомальных ферментов. При адекватном развитии иммунного ответа каждое последующее поколение макрофагов становится все более иммунокомпетентным [5].
Выделяемые макрофагами медиаторы активируют и В-лимфоциты, ответственные за синтез иммуноглобулинов. Однако накопление в крови иммуноглобулинов практически не повышает устойчивость организма к МБТ. Полезным можно считать лишь образование опсонизирующих антител, которые формируются к полисахаридным компонентам микобактерии. Они обволакивают микобактерии и способствуют их склеиванию, облегчая последующий фагоцитоз.