У пациентов с ДМО повышено содержание фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) в стекловидном теле [188, 189]. Как следствие, в качестве препаратов первой линии терапии ДМО были разработаны ингибиторы VEGF [190]. Все изученные ингибиторы уменьшают толщину сетчатки и повышают остроту зрения у пациентов с ДМО при использовании как в виде монотерапии, так и в комбинации с лазерным лечением. Очень важно определить оптимальную длительность анти-VEGF-терапии и предикторы ее эффективности при ДМО [29].
Семейство VEGF у человека включает факторы VEGF-A, -B, -C, -D, а также плацентарный фактор роста (PlGF). В настоящее время наиболее изучен VEGF-A, экспрессируемый во многих стромальных и паренхиматозных клетках и циркулирующий в кровотоке. У больных СД с различной выраженностью ангиопатий зафиксировано повышение уровня VEGF-А в плазме крови и в моче. Вследствие гематоретинального барьера содержание VEGF в сетчатке зависит главным образом от локального образования фактора. Продуцентами VEGF в сетчатке являются клетки пигментного эпителия, астроциты, клетки Мюллера, эндотелиоциты, перициты и ганглионарные клетки. Действуя ауто- и паракринным путем, VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и их предшественников, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота (NO). В последние годы показано, что VEGF обеспечивает выживание и структурную целостность ретинального пигментного эпителия, оказывает антинейродегенеративный эффект и препятствует апоптозу ретинальных клеток в условиях ишемии-реперфузии [32].
Молекулярные изоформы VEGF (VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189, VEGF206) являются продуктами одного гена, образующимися в результате альтернативного сплайсинга метарибонуклеиновой кислоты. В гене VEGF выявлены полиморфные позиции –634, +936, –2578; обнаружены взаимосвязи вариантов нуклеотидов в этих позициях с риском развития ДР в разных этнических группах. Для больных СД 2-го типа свойственны комбинации гомозиготных вариантов VEGF 2578CC, 936CC; генов интерлейкинов и матриксных металлопротеиназ: IL4 590СС, IL6 174GG, IL10 592СC и 1082АА; фактор некроза опухоли-α 238GG, 308GG и 863СC, MMP-2 1306CC и ММР-9 1562СС. Особенности генотипа определяют нестабильный баланс ангиогенных и антиангиогенных факторов и могут являться одной из причин сложных нарушений регуляции ангиогенеза при СД [64].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 149. Ингибиторы фактора роста эндотелия сосудов
В настоящее время гиперпродукции VEGF отводят ведущую роль в повышении проницаемости ретинальных сосудов, развитии отека макулы и неоваскуляризации сетчатки при СД. Мощным триггером повышения синтеза VEGF и его рецепторов при ДР является гипоксия или ишемия сетчатки. Кроме того, продукцию VEGF в ретинальных клетках запускают гипергликемия и связанные с ней биохимические аномалии: накопление поздних продуктов гликирования, стресс эндоплазматического ретикулума, окислительный стресс.
Несколько лет назад на экспериментальных моделях было показано, что нейтрализация VEGF способна блокировать повышение проницаемости гематоретинального барьера. Это послужило поводом для разработки ингибиторов VEGF, пригодных для внутриглазного введения, и проведения клинических исследований их эффективности в лечении ДМО. Различия между ингибиторами VEGF касаются технологии получения, структуры и специфичности в отношении различных изоформ регулятора (рис. 149) [37].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 150. Цветная фотография глазного дна правого глаза — диабетический макулярный отек (а); флуоресцентная ангиограмма — венозная фаза (б); ОКТ-ангио
(в, г) множественные микроаневризмы в глубоком капиллярном сплетении (г) и их отсутствие в поверхностном капиллярном сплетении (в); ОКТ(д, е) до лечения (д) и после 3-х инъекций aнти-VEGF-препарата (е).
Механизм действия анти-VEGF-препаратов (рис. 150) реализуется через непосредственное связывание с фактором роста (афлиберцепт, ранибизумаб, бевацизумаб, пегаптаниб℘), ингибирование экспрессии гена VEGF (бевасираниб℘).