3.1. Сахарный диабет — определение
Сахарный диабет (СД) — это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся хронической гипергликемией, которая является результатом нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при сахарном диабете сопровождается повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Гипергликемия и другие нарушения метаболизма способны нарушать баланс между проангиогенными и антиангиогенными регуляторами и вести к неадекватному образованию новых сосудов при сахарном диабете. В свою очередь, нарушения ангиогенеза и васкулогенеза являются важными механизмами в развитии сосудистых осложнений СД [1].
Ангиогенез представляет собой образование новых капилляров из ранее существующих путем миграции и пролиферации дифференцированных эндотелиальных клеток. Данный процесс протекает в несколько этапов и включает активацию эндотелиальных клеток, экспрессию в них протеаз, растворение базальной мембраны, миграцию эндотелиальных клеток из стенок сосудов через периваскулярную ткань по направлению к ангиогенному стимулу, образование первичных высокопроницаемых сосудистых структур, последующую стабилизацию и «взросление» этих структур за счет привлечения перицитов и гладкомышечных клеток и организации их в сложную трехмерную сосудистую сеть. В процессе ангиогенеза взаимодействуют компоненты клеточного матрикса, растворимые факторы и клетки. Основным стимулом к ангиогенезу при физиологических и патологических состояниях является недостаток кислорода (гипоксия или ишемия), который через индуцируемый гипоксией фактор-1 индуцирует экспрессию многих ангиогенов, прежде всего фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторов (VEGFR1 и VRGFR2) [122]. VEGF избирательно стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, их предшественников и моноцитов, увеличивает сосудистую проницаемость, способствует вазодилатации через усиление продукции оксида азота NO. В процессе стабилизации и «взросления» вновь образованной незрелой сосудистой сети участвуют тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста β (TGF-β), фактор роста фибробластов, ангиопоэтины и другие факторы [6].
В настоящее время доказано, что новые сосуды в постнатальном периоде могут образовываться не только из ранее существующих сосудов, но и de novo из гематопоэтических клеток. Последний процесс получил название «васкулогенез». Важнейшую роль в васкулогенезе играют эндотелиальные прогениторные клетки. Данные клетки представляют собой гетерогенную популяцию, характеризующуюся экспрессией различных маркеров клеток гематопоэтического (CD 14, CD34, CD133) и эндотелиального (VEGFR2, CD31, CD144, фактор Виллебранда) ряда. Эндотелиальные прогениторные клетки могут быть идентифицированы в составе мононуклеарных клеток путем сортировки по набору поверхностных антигенов или при культивировании in vitro. Источниками эндотелиальных прогениторных клеток являются костный мозг, мезенхимальные предшественники, тканевые резидентные клетки. При возникновении ишемии или повреждении эндотелия эндотелиальные прогениторные клетки могут быть мобилизованы в кровоток. Стимуляторами мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга выступают гранулоцитарный, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующие факторы (Granulocyte colony-stimulating factor G-CSF и Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor GM-CSF), VEGF, ангиопоэтин-1, эритропоэтин и другие регуляторы. Поступившие в кровоток эндотелиальные прогениторные клетки мигрируют в зону повреждения, накапливаются в ней и дифференцируются в эндотелиоциты. Сеть эндотелиальных клеток, создаваемая васкулогенезом, в дальнейшем служит каркасом для ангиогенеза [100].