5. Синдром Фелти

В.Р. Городецкий

Введение

В 1924 г. в больнице Джона Хопкинса американский врач Август Фелти описал пять пациентов, которые имели хронический артрит, спленомегалию и выраженную лейкопению [1]. Эпоним «синдром Фелти» (ФС) впервые использовали в 1932 г. Ханрахан и Миллер [2]. Классической триадой ФС является комбинация серопозитивного РА, нейтропении и спленомегалии [3]. Хотя спленомегалия служит типичным симптомом ФС, она не является абсолютным диагностическим требованием для постановки этого диагноза [4, 5]. В ряде исследований было продемонстрировано, что размер селезенки не коррелирует с нейтропенией и что пациенты без спленомегалии не отличаются от пациентов с полной триадой [6–8]. Стойкое необъяснимое снижение абсолютного количества нейтрофилов ниже 1,5–2,0×10⁹/л является обязательным критерием для того, чтобы предположить ФС у пациента с серопозитивным РА. ФС — это клинический диагноз, и не существует специфических диагностических тестов для его подтверждения; поэтому ФС, по сути, является диагнозом исключения. Исследования, посвященные ФС, следует рассматривать с оговоркой, что почти все они проводились без проведения специальных молекулярных исследований, позволяющих выявить Т-клеточный лейкоз из больших гранулированных лимфоцитов (Т-БГЛ), лимфопролиферативную опухоль, которая нередко ассоциирована с РА и имеет клиническую картину, симулирующую ФС (см. раздел «Диагностика и дифференциальная диагностика»).

Эпидемиология

Примерно у 1–3% пациентов с РА развивается ФС [9]. Однако с развитием фармакотерапии РА частота ФС значительно снизилась [10]. Средний возраст пациентов составляет 60 лет, соотношение женщин и мужчин 1,5:1,0 [4].

Патогенез

Существуют убедительные доказательства того, что генотип HLA-DRB1*04 является фактором риска развития ФС [11]. Это может объяснять, почему пациенты с ФС более часто имеют семейную историю РА, чем пациенты с РА без ФС [8]. Точные патофизиологические механизмы, приводящие к развитию нейтропении и спленомегалии при ФС, неизвестны. Считается, что основной причиной нейтропении являются дефекты выживания нейтрофилов [4, 12]. В патогенез нейтропении могут быть вовлечены циркулирующие иммунные комплексы [13] и ряд аутоантител, которые выявлялись в сыворотке крови пациентов с ФС более часто или в более высоких титрах по сравнению с пациентами с серопозитивным РА без ФС, а именно к гистонам H3, H4 и H2A, деиминированным пептидиларгининдеиминазой 4-го типа [14]; к глюкозо-6-фосфат-изомеразе [15]; к эукариотическому фактору элонгации 1А-1 [16].

Аутоантитела против гранулоцитарного колониестимулирующего фактора были обнаружены у 73% пациентов с ФС [17]. Однако, учитывая, что костный мозг при ФС в большинстве случаев имеет нормальную клеточность или миелоидную гиперплазию с увеличением количества незрелых нейтрофилов и снижением числа зрелых форм [4], патогенетическое значение антител к гранулоцитарному колониестимулирующему фактору в развитии нейтропении у пациентов с ФС представляется маловероятным.

Несмотря на то что гранулоциты выявляются в периартериолярных лимфоидных муфтах селезенки даже в случаях с тяжелой гранулоцитопенией [18], секвестрация и деструкция нейтрофилов в селезенке, как возможный патогенетический механизм нейтропении, ставится некоторыми авторами под сомнение [4].

Генез спленомегалии у пациентов с ФС не установлен. Гистоло­ги­че­ское исследование ткани селезенки неспецифично. В красной пульпе видны расширенные синусоиды и селезеночные тяжи, повышенное количество макрофагов и плазматических клеток. Фолликулы белой пульпы обычно гиперплазированы [19–21]. У некоторых пациентов с ФС увеличение селезенки, возможно, связано с портальной гипертензией, возникающей в результате узелковой регенеративной гиперплазии печени [22].

Клинические проявления

В табл. 5.1, на основании совокупности литературных данных, приведены клинические проявления и их частота в ФС [6–8, 19, 23].

Таблица 5.1. Клинические проявления синдрома Фелти

ФС обычно развивается в среднем через 10–15 лет после манифестации РА [7, 24], но в редких случаях нейтропения и спленомегалия могут предшествовать артриту [25–28].

Эрозивный артрит при ФС обычно тяжелый, но это скорее связано с длительностью РА до начала нейтропении и спленомегалии [9]. В когорте из 25 пациентов с ФС и медианой длительности РА, составляющей 7 лет до развития нейтропении и/или спленомегалии, эрозивный артрит был выявлен у 77% пациентов [29]. Интересно, что активный синовит реже наблюдается у пациентов с РА, у которых развилась нейтропения, по сравнению с пациентами с нормальным уровнем нейтрофилов [8]. Однако тяжелые внесуставные проявления и высокие титры РФ более часто ассоциируется с ФС, чем с РА без ФС [7, 24]. Описаны немногочисленные серонегативные по РФ случаи ФС, однако титр антител к циклическому цитруллинированному пептиду у этих пациентов был высоким [29, 30].