Эпидемиология
Среди всех заболеваний и патологических состояний, приводящих к нарушению когнитивных функций, болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным [1]. Собственно, заболеваемость зависит от многих факторов, и в первую очередь от среднего возраста популяции. В развитых странах среди лиц в возрастной группе старше 65 лет более 5% страдают деменцией различной степени тяжести [2]. Каждые 5 лет после 65-летнего возраста распространенность болезни Альцгеймера удваивается. Пол также влияет на распространенность заболевания: женщины заболевают примерно в 2 раза чаще мужчин [3]. Расчетный риск развития болезни Альцгеймера у лиц в возрасте 85 лет — 10–11% для мужчин и 14–17% для женщин [4].
Факторы риска
Этиологические факторы развития болезни Альцгеймера можно разделить на генетические [мутации генов пресенилина-1, -2, гена белка — предшественника амилоида (APP — amyloid precursor protein), патологические изоформы гена АроЕ], социально-демографические (возраст старше 60 лет, женский пол, низкий уровень образования), общие факторы риска (артериальная гипертензия и атеросклероз, заболевания сердечно-сосудистой системы, ортостатическая гипотензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипергомоцистеинемия, ожирение) [5].
Патоморфология
Макроскопически болезнь Альцгеймера характеризуется атрофией гиппокампальной формации и церебральной коры, первично поражается височная и теменная ассоциативная кора в комбинации с расширением желудочков, особенно их задних рогов. Микроскопическими нейропатологическими маркерами являются сочетание внеклеточных сенильных бляшек, состоящих из β-амилоида, и внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (сплетений), содержащих гиперфосфорилированный τ-белок, а также утрата синапсов.
Амилоидные бляшки — внеклеточные отложения β-амилоида (Аβ), представляющего собой небольшой пептид размером в 40–42 аминокислотных остатка, образующийся в результате метаболизма белка — предшественника амилоида.
Нейрофибриллярные клубки состоят из парных спиральных филаментов, образованных гиперфосфорилированным τ-белком. В норме τ-протеин обеспечивает стабильность микротрубочек внутренней мембраны нейронов и везикулярного транспорта. Изменения τ-белка приводят к нарушению аксонального транспорта и повреждению внутриклеточных органелл, включая митохондрии. Нейрофибриллярные клубки являются маркером нейродегенерации и коррелируют с тяжестью болезни Альцгеймера.
Патогенез
Со времени начала изучения болезни Альцгеймера предложены более 15 гипотез ее возникновения. В настоящее время наиболее приемлемой является амилоидная гипотеза, связывающая патогенез заболевания с нарушением метаболизма β-амилоида, который накапливается в виде нерастворимых сенильных бляшек в тканях головного мозга, а также в стенках сосудов. Нарушение нормального метаболизма белка — предшественника амилоида (АРР) может быть обусловлено как генетическими факторами, так и приобретенными.
Мутации в гене APP приводят к его избыточному синтезу, что создает условия для образования патологического β-амилоида. Еще одним генетическим фактором риска на данный момент считается наличие генотипа AроE4 — носительство одного или двух аллелей ɛ4 гена АроЕ, с которым связано до половины случаев поздней (с началом старше 65 лет) спорадической болезни Альцгеймера. Показано, что АроЕ принимает участие в расщеплении APP совместно с рецептором липопротеинов низкой плотности. Белок АроЕ4, в отличие от других изоформ, не может участвовать в образовании дисульфидных связей из-за отсутствия остатков цистеина и тем самым предупреждать агрегацию β-амилоида. Носительство АроЕ ɛ4/ɛ4 в 35 раз повышает риск болезни Альцгеймера, АроЕ ɛ3/ɛ4 — в 4,2 раза для лиц в возрасте 60–69 лет.
Белок — предшественник амилоида (APP) подвергается расщеплению различными протеазами: α-, β- и γ-секретазами. В норме секреция β-амилоида не приводит к каким бы то ни было проблемам, поскольку в здоровой ткани мозга есть баланс между продукцией пептида и его удалением. Физиологическая функция β-амилоида окончательно не установлена. Расщепление АРР осуществляется α-секретазами — семейством металлопротеаз — трансмембранных протеолитических ферментов. Интересно, что α-секретаза расщепляет амилоидный пептид Аβ почти посередине между сайтами секретаз β и γ. Расщепление α-секретазой внутренней части β-амилоидного пептида последовательно инициирует неамилоидогенный процесс. Амилоидогенный процесс инициируется β-секретазой, что приводит к высвобождению укороченных форм. В последующем физиологическая γ-секретаза расщепляет белок до патологического, склонного к агрегации β-амилоида. Далее β-амилоид спонтанно агрегируется во множественные сосуществующие формы. Одна форма содержит олигомеры (2–6 пептидов), которые объединяются в промежуточные блоки. β-Амилоид также может увеличиваться до фибрилл, которые самостоятельно упаковываются в бляшки. Растворимые олигомеры и промежуточные формы амилоида являются наиболее токсичными формами β-амилоида и, что важно, особенно токсичными для синапсов. Однако не менее важную роль в патогенезе заболевания играет и то, что аккумуляции β-амилоида способствует нарушение его удаления через гематоэнцефалический барьер, через периваскулярные пространства Вирхова–Робена и глимфатическую систему мозга. Последний механизм клиренса амилоида, как показали новейшие исследования, имеет определяющее значение и связан с физиологической дилатацией периваскулярных пространств в ночное время при снижении диастолического давления, что улучшает выведение амилоидного белка [13]. В дальнейшем с участием щелевых контактов астроцитов, образованных белком аквапорином-4, β-амилоид перемещается по так называемой глимфатической системе из периваскулярного параартериального в периваскулярное венозное пространство и выводится через лимфатические сосуды в оболочках мозга в шейные лимфатические узлы.