6.1. Влияние сахарного диабета различного генеза у матери на формирование врожденных пороков развития плода
Введение
Материнский прегестационный СД (1-го или 2-го типа) является фактором высочайшего риска формирования целого спектра ВПР плода. Известно, что эта проблема впервые привлекла внимание Тератологического общества в 1974 г. на 14-м ежегодном собрании в Ванкувере, Британской Колумбии, где с докладом «Этиологическая гетерогенность дефектов нервной трубки» перед обществом выступил Lewis B. Holmes, клинический генетик из Бостона, США [1].
Хотя успехи в лечении СД за столетие, прошедшее с момента открытия инсулина в 1920-х годах, снизили риск ВПР плода у беременных с СД, рост заболеваемости среди женщин детородного возраста указывает на то, что эта причина ВПР с каждым годом становится все более актуальнее.
До появления инсулина в начале 1920-х годов большинство пациентов с СД 1-го типа умирали в течение нескольких месяцев после начала болезни. Материнская смерть была обычным явлением при беременности на фоне СД, так как она увеличивает риск возникновения ДКА [2]. Связь ВПР плода при беременности на фоне СД не была признана до середины 1930-х годов. В 1936 г. Присцилла Уайт (Priscilla White), терапевт из США, пионер в лечении СД во время беременности и СД 1-го типа, а также один из основателей Диабетического центра Джослина, писала: «Врожденные дефекты (включая пороки сердца, атрезию желудочно-кишечного тракта, микроцефалию и ахондроплазию) находятся вне нашего терапевтического контроля и, как мы полагаем, связаны с заболеванием, имеющим генетическое происхождение» [3].
Примерно за последние 20 лет произошло значительное снижение риска ВПР плода на фоне беременности с СД. Это можно объяснить более строгим гликемическим контролем по рекомендации DCCT и Декларацией Сент-Винсента (St. Vincent Declaration, ВОЗ, 1990; DCCT Research Group, 1996). Так, произошло снижение количества фолатзависимых ВПР плодов при физиологической беременности на фоне широкого распространения мер по увеличению потребления фолиевой кислоты женщинами детородного возраста (MRC Vitamin Study Research Group, 1991; Hall and Solehdin, 1998).
Тем не менее только достижение компенсации и контроля СД не позволяют кардинально снизить частоту ВПР плода, как при физиологической беременности. Так, ВПР плода у женщин на фоне прегестационного СД формируется не столько из-за генетических причин, сколько из-за явления диабетической эмбриопатии на фоне гипергликемии.
ВПР плода при сахарном диабете 1-го и 2-го типа
Доказано, что материнский прегестационный СД как 1-го, так и 2-го типа является фактором риска формирования множественных ВПР плода, а также увеличивает шанс возникновения хромосомных аберраций, следствием которых являются пороки строения органов при эмбриогенезе. Так, в ходе экспериментальных работ было показано, что у модели крыс и мышей на фоне химически-индуцированного у них СД имеется генетическая предрасположенность к порокам развития плода, что может относиться к модифицированному фактору риска формирования данной патологии [4].
Известно, что рост частоты самопроизвольных абортов увеличивается при плохо контролируемом СД. Причинами выкидышей могут быть как пороки развития плода, так и аномалии развития плаценты, а также нарушение кровообращения в системе мать–плацента–плод вследствие эндокринопатии.
Частота и виды врожденных пороков развития плода при сахарном диабете 1-го и 2-го типа
Беременность у женщин на фоне СД связана с повышенным риском ВПР плода, акушерских осложнений и, как следствие, высокой неонатальной заболеваемости и смертностью. В исследовании группы ученых из Канады сообщается, что риск ВПР плода при беременности на фоне СД 1-го и 2-го типа была на 47% выше, чем при физиологической беременности [5]. В недавних исследованиях 2017 г. у женщин с СД частота ВПР плода выше в 2–5 раз по сравнению с беременными без СД. Показано, что ВПР плода способствуют трехкратному увеличению перинатальной смертности, наблюдаемой среди детей, рожденных женщинами с СД, по сравнению с аналогичными показателями в общей популяции [6]. Хотя основной механизм ассоциации прегестационного СД с врожденными аномалиями плода полностью не изучен, считается, что гипергликемия играет решающую роль.
ВПР плода, связанные с СД, могут поражать сразу несколько различных систем органов, таких как:
1) нервная система — дефекты нервной трубки, включая открытый спинальный дефект (spina bifida, расщепление позвоночника), анэнцефалию, энцефалоцеле и голопроэнцефалию [коды по МКБ-10: Q00–Q07 Врожденные аномалии (пороки развития) нервной системы];
2) сердечно-сосудистая система (врожденные пороки сердца, такие как открытый артериальный проток, атрезия легочной артерии, ДМЖП, гипоплазия МЖП и камер сердца, коарктация аорты и т.д.) (коды по МКБ-10: Q20–Q28 Врожденные аномалии системы кровообращения) [7];
3) врожденные аномалии мочеполовой системы (агенезия/гипоплазия почек, кистозная и некистозная дисплазия почек, подковообразная почка, полное и неполное удвоение собирательной системы почек, обструктивные уропатии, врожденный гидронефроз, мегауретер (коды по МКБ-10: Q60–Q64 Врожденные аномалии мочевыделительной системы) [8];
4) синдром каудальной регрессии, при котором наблюдается недоразвитие нижнего отдела позвоночника, а иногда кишечника и мочевого пузыря, является чрезвычайно редкой патологией (код по МКБ-10: Q76 Врожденные аномалии позвоночника и костей грудной клетки).
Практически все ВПР плода, как правило, закладываются до 7-й недели гестации. Все системы органов, на которые оказывает тератогенное влияние гипергликемии при СД, располагаются в упорядоченной последовательности развития. Так, срок, когда нарушается гликемический контроль со стороны матери, определяет, какие системы органов будут затронуты.