Патогенез рабдомиолиза

Повреждение мышц независимо от этиологических факторов приводит к разрушению клеточной мембраны миоцита и поступлению внут­риклеточного содержимого в системный кровоток. Патологические процессы, происходящие в мышцах и оказывающие системное воздействие, можно разделить на четыре группы.

• Нарушение метаболизма клетки.
• Реперфузионные повреждения.
• Миофасциальный компартмент-синдром.
• Электролитные нарушения.

Нарушение метаболизма клетки

В состоянии покоя мышцы ионные каналы (Na⁺/K⁺-насос и Na⁺/Ca²⁺-обменник), которые расположены на плазматической мембране (сарколемма), поддерживают низкую внутриклеточную концентрацию Na⁺ и Ca²⁺ и высокую концентрацию K⁺ в мышечном волокне. Деполяризация мышц приводит к притоку Ca²⁺ из резервов, хранящихся в саркоплазматическом ретикулуме. Ионы Ca²⁺ поступают в цитоплазму (саркоплазму), вызывая сокращение мышечных клеток через поперечное сшивание актина и миозина. Все эти процессы зависят от наличия достаточного количества энергии в виде АТФ [85].

В результате патологического воздействия происходит переключение с аэробного на анаэробный путь синтеза АТФ, который является основным источником энергии в организме человека. Основой для анаэробного гликолиза становится внеклеточная глюкоза, или глюкоза, образовавшаяся вследствие распада гликогена. При анаэробном гликолизе происходит истощение запасов АТФ, что приводит к накоплению молочной кислоты и развитию внутриклеточного ацидоза. Энергетический дисбаланс вызывает деполяризацию мембран с нарушением транспорта веществ через нее из-за нарушения функции ионного насоса. Вследствие дефицита кислорода и снижения рН нарушается нормальное функционирование K⁺/Na⁺-АТФазы. В создавшихся условиях ионы K⁺ выходят из клеток в сосудистое русло, в обратном направлении поступают ионы Са²⁺ и Na⁺. Перераспределение электролитов приводит к повышению осмотического давления в миоците, отеку и нарушению его целостности (рис. 10) [85, 86].

Рис. 10. Механизм нарушения метаболизма клетки при рабдомиолизе: 1 — истощение энергии аденозинтрифосфата, которая ингибирует функцию Na⁺/K⁺-АТФазы, тем самым увеличивая внутриклеточный натрий; 2 — обменник 2Na⁺/Са²⁺ увеличивает внутриклеточный кальций; 3 — Са²⁺-АТФаза не способна откачивать внут­риклеточный кальций из-за энергетического истощения; 4 — внутриклеточный кальций активирует протеазы, такие как фосфолипаза 2, которые разрушают структурные компоненты клеточной мембраны, позволяя проникать большему количеству Са²⁺; 5 — перегрузка Са²⁺ нарушает целостность митохондрий и запускает апоптоз, который приводит к некрозу мышечных клеток [85]

Реперфузионные повреждения

В нормальных условиях жизнедеятельности в организме человека основная часть молекулярного О₂ подвергается тетравалентному восстановлению в дыхательной цепи митохондрий без образования стабильных промежуточных продуктов: О₂+4е^–+4Н⁺→2Н₂О. Полное восстановление О₂ до воды происходит в биохимическом процессе, связанном с генерацией АТФ. Этот процесс, максимально эффективный с биологической точки зрения, известен как аэробный гликолиз и является первичным источником энергии, необходимой для нормального функционирования клетки [86, 87].

Тканевый дефицит кислорода ведет к снижению тромборезистентности капилляров в результате повреждения эндотелия и увеличения адгезии тромбоцитов и лейкоцитов к стенке сосуда. В свою очередь, поврежденный эндотелий активирует факторы свертывания и тромбоциты, приводящие к избыточному образованию тромбина. Повышенное образование тромбина, сладж эритроцитов способствуют обструкции микроциркуляторного русла, что усугубляет гипоксические изменения в органах и тканях [88].

Согласно литературным данным, восстановление кровотока и доставки кислорода в ранее ишемизированные ткани приводит к реперфузионным повреждениям. Основными источниками реперфузионных повреждений являются активированные формы кислорода (АФК), в частности супероксидный радикал О₂^–, свободный МГ, биологически активные вещества и медиаторы воспаления [86].

АФК способны нарушать нормальное функционирование жизненно важных структур клетки. В зависимости от места образования АФК повреждают внутриклеточные структуры, например митохондрии и ДНК или мембраны клеток. Мишенью для АФК становятся полиненасыщенные жирные кислоты липидов клеток и белки [14, 89]. Нейтрофильные лейкоциты — одни из основных продуцентов АФК. Повреждение эндотелия под воздействием АФК происходит тремя путями. Первый путь — это прямое действие оксидантов на клетки эндотелия. Вторым и третьим путями являются, соответственно, образование веществ, обладающих хемотаксисом в отношении лейкоцитов, а также инактивация антипротеаз и дисбаланс соотношения протеазы/ингибиторы протеаз. АФК способны приводить к усилению перекисного окисления липидов в мембранах клеток, стимулировать фосфолипазу, которая способствует отщеплению арахидоновой кислоты от мембранных фосфолипидов. В свою очередь, при метаболизме арахидоновой кислоты образуются медиаторы воспаления — лейкотриены и тромбоксан А₂. Эти эйкозаноиды дополнительно вызывают агрегацию лейкоцитов и повышают адгезивные свойства эндотелия [14, 19].

В условиях восстановленной доставки кислорода под действием АФК увеличивается адгезия лейкоцитов к посткапиллярным венулам, что повышает сосудистую проницаемость [90, 91].

Оксид азота по своей природе является мощным вазодилататором. Оксид азота синтезируется в клетках эндотелия из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Однако в условиях ишемии-реперфузии образование оксида азота происходит совместно с О₂^–. В результате их взаимодействия образуется гидроксильный радикал ОNOОН, который способствует дисфункции эндотелия [90, 92].