В настоящее время изучение когнитивных функций при психических расстройствах преимущественно сосредоточено на нейропсихологии, то есть на психических функциях, лежащих в основе целенаправленного поведения, таких как внимание, рабочая память, скорость обработки информации, обучение и память, исполнительные функции и интеллект в целом.
К когнитивным функциям относится множество процессов, включая внимание, принятие решений, исполнительные функции, проблемнорешающее поведение, язык и память. Их нарушения приводят к снижению адаптации в целом, эмоционального функционирования и социальной деятельности. Помимо того, что когнитивные нарушения сопутствуют многим психическим расстройствам, они еще и способны к ним предрасполагать, а также предсказывать тяжесть течения заболевания и степень функционального восстановления (например, при шизофрении и депрессии).
Когнитивные функции осуществляются с помощью сложных систем и сетей от клеточного до общественного уровня, и на их осуществление оказывают влияние такие нейромодуляторы, как ацетилхолин, цитокины и нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF). Префронтальная кора (ПФК) и гиппокамп иннервированы холин-, серотонин-, дофамин-, норадреналин- и гистаминергическими нейронами, содержат множество ГАМК-эргических интернейронов и обмениваются сигналами с помощью глутаматергических проекций. Медиальная ПФК является довольно подробно изученным субстратом многочисленных когнитивных функций, в том числе внимания, тормозного контроля, рабочей и долговременной памяти, формирования привычек (Riga D.).
Когнитивные нарушения объясняются сбоями на различных уровнях регуляции; например, когнитивный дефицит при шизофрении связан с дисфункцией N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов на клеточном уровне и лобно-корковых ГАМК-эргических интернейронов — на уровне нейронных сетей. Генетические особенности, факторы, связанные с развитием, факторы окружающей среды влияют на их развитие (например, риск шизофрении и когнитивных нарушений возрастает при наличии инфекций у матери и употребления марихуаны в подростковом возрасте).
Когнитивные нарушения при шизофрении связаны со сниженной активностью дорсолатеральной ПФК — «гипофронтальностью», хотя измененная активность наблюдается и во многих других корковых и подкорковых структурах, причем ее повышение часто рассматривается как компенсаторное. Данное расстройство считают «синдромом нарушенных связей»; дефицит внимания, рабочей памяти и исполнительных функций обусловлены нарушением связей между корой лобной доли, полосатого тела и таламуса, а также когнитивного контроля со стороны коры. Нарушения вербального обучения и речи связывают со снижением коннективности (силы связей) между височно-теменной (зона Вернике) и лобной долями головного мозга, а, кроме того, функциональным снижением левого полушария в зоне Брока и функционально связанных областях. Нарушение латерализации в областях, отвечающих за обработку речи, также выражено при расстройствах аутистического спектра (РАС). Нарушения внимания при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) объясняют нарушениями лобно-стриальных сетей, а также путей, связывающих кору височной и париетальной долей с мозжечком. Нарушения связей в орбитофронтальной коре и подкорковых структурах наблюдаются у лиц с плохим тормозным контролем и когнитивной гибкостью при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР), хотя в разных исследованиях были получены противоречивые данные касательно повышения или снижения активности этих связей (коннективности). При посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР) стрессоры нарушают связи между ПФК и миндалевидным телом (амигдалой), что приводит к нарушению их забывания (fear extinction).
Анализ генетических факторов риска когнитивных нарушений при психических расстройствах затруднен по многим причинам. Как известно, многие психические расстройства — например, шизофрения и биполярное аффективное расстройство (БАР), шизофрения и РАС — имеют общие генетические факторы риска. При этом гетерогенность когнитивных расстройств при одной нозологии также может быть весьма велика. К тому же, даже если известно, что мутация в конкретном гене приводит к запуску патологического механизма, связанного с нарушением когнитивной функции, вовсе не факт, что попытка влияния на него будет иметь какой-либо эффект, поскольку патологический процесс был уже запущен. Эффекты некоторых связанных с пластичностью генов зависят от условий, в которых происходит развитие.
В качестве эндофенотипов рассматривают вербальные обучение и память при БАР, сенсомоторную фильтрацию (gating) и социальные когнитивные функции при шизофрении, нарушения функционирования нейронных сетей при ОКР и РАС.
Примером изученной взаимосвязи генетического риска и нарушения функционирования нейронных сетей можно считать полиморфизм Val158Met в гене, кодирующем катехол-О-метилтрансферазу (КОМТ), которая катаболизирует дофамин: вариант с валином связан с высокой степенью инактивации дофамина, а с метионином — низкой. У здоровых первый приводит к снижению связей между гиппокампом и ПФК во время теста на узнавание.
Еще одним примером служит полиморфизм в гене, кодирующем фактор транскрипции цинк-пальцевый белок 804A. У здоровых он определяет степень коннективности между ПФК в разных полушариях, а также дорсолатеральной ПФК и гиппокампом при проведении теста на рабочую память. При шизофрении данный полиморфизм влияет на степень когнитивных нарушений в целом и внимания, вербальной обучаемости, памяти в частности.
Редкая, но значимая микроделеция в хромосоме 22 (22q11.2) приводит к нарушениям обучаемости, когнитивных функций и повышает риск развития шизофрении в 30 раз. Мыши с аналогичной микроделецией демонстрируют нарушения рабочей памяти, связанные со снижением синхронизации гиппокампа и ПФК, что объясняется невозможностью нейронов ПФК соответствовать ритму осцилляций гиппокампа из-за нарушения функционирования ГАМК-эргических интернейронов.
Помимо генетической предрасположенности немаловажное влияние на тяжесть когнитивных нарушений может оказывать стресс, приводящий к нарушению регуляции гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси и повышению уровня кортизола. Впрочем, и снижение, и повышение его уровня негативно влияет на когнитивные функции. Как люди, так и животные приобретают в результате психосоциального стресса нарушения функционирования сетей ПФК, долговременной потенциации (необходимой для синаптической пластичности и обучения), рабочей памяти и исполнительных функций. Он связан со структурными изменениями, в том числе снижением плотности дендритных шипиков и атрофией нейронов ПФК, снижением долговременной потенциации и нейрогенеза в гиппокампе, нарушением взаимосвязи между этими структурами. Острый стресс вызывает чрезмерное кодирование негативных эмоциональных воспоминаний в нейронной сети ПФК и миндалевидного тела, а также недостаточное ослабление условного рефлекса страха (fear extinction). Пренатальные воздействия и стрессы в детстве способны вызывать долговременные изменения в подростковом и взрослом возрасте, включая не только когнитивные нарушения, но и повышенный риск депрессии и других психических расстройств, что связывают с изменениями в корково-лимбических сетях. Впрочем, в исследованиях на крысах было показано, что стресс в раннем возрасте может приводить не только к ухудшению результатов исследования когнитивных функций, но и к повышению их показателей в стрессовых условиях. Риск когнитивных нарушений, депрессии в среднем возрасте и метаболических нарушений с последующей деменцией повышается в результате связанного со стрессом повышения уровня кортизола; у пожилых он усугубляет отрицательное воздействие β-амилоида и тау-протеина, которые вовлечены в патогенез болезни Альцгеймера (Millan M.J.).