Глава 17. Опиоидные анальгетики

Механизмы действия и классификация опиоидов

Механизмы действия опиоидов постоянно изучаются, а результаты фундаментальных, экспериментальных и клинических исследований представляются на международных форумах, посвященных анестезиологии и интенсивной терапии, а также проблеме острой и хронической боли в различных отраслях медицины. Применяемые в медицине опиоиды могут отличаться в значительной степени друг от друга по физико-химическим свойствам, лекарственным формам, анальгетическому потенциалу и безопасности. Разнообразие по тем или иным критериям и характеристикам в группе опиоидов объясняет существование множества классификаций, которые лишь частично будут представлены в данной главе. Хотя спектр опиоидных анальгетиков в международной практике широк и отдельные характеристики могут сильно варьировать, тем не менее их объединяет одно общее свойство. Основные биологические, фармакологические или клинические эффекты опиоиды реализуют путем взаимодействия с опиоидными рецепторами, которые расположены в головном и спинном мозге, а также периферической нервной системе (ЖКТ, лимфоциты и др.). Под термином «опиаты» понимают группу «морфиноподобных» веществ, имеющих растительное происхождение.

За прошедшие 200 лет с момента открытия Фредериком В.А. Сертюрнером морфия, который был выделен из опия в 1804 г., получено или синтезировано огромное количество веществ, реализующих свой эффект посредством взаимодействия с опиоидными рецепторами. Все они сегодня называются опиоидами. Опиоиды блокируют передачу болевой импульсации на всех уровнях ЦНС. Классические «морфиноподобные» опиоиды вызывают процессы торможения ЦНС. Клиническими эффектами такого действия являются: снижение интенсивности боли, развитие выраженной сонливости, а в отдельных случаях — угнетение сознания и функции внешнего дыхания. Поскольку опиоидные рецепторы представлены практически во всех системах организма, то взаимодействие опиоидов с этими рецепторами сопровождается характерными эффектами, которые еще полностью не изучены. Опиоиды разделяют в зависимости от происхождения, по химической структуре, характеру взаимодействия и аффинности к опиоидным рецепторам, связыванию с той или иной популяцией опиоидных рецепторов. Кроме вышеперечисленных критериев, в научных публикациях можно встретить разделение опиоидов по селективности к тому или иному типу опиоидных рецепторов, механизму обезболивающего действия, который может быть обусловлен не только взаимодействием с опиоидными рецепторами, но и обладать неопиоидным обезболивающим потенциалом (трамадол, тапентадол, бупренорфин и др.), мощности анальгетической активности, наконец, длительности действия, отдельным физико-химическим свойствам (липофильности), принадлежности в тому или иному списку наркотических и сильнодействующих средств.

По химической структуре (табл. 17.1) выделяют производные фенантрена (морфин, оксиморфон^℘, гидрокодеин^℘, оксикодон, кодеин, налбуфин и др.), фенилпиперидина (фентанил, меперидин^℘, тримеперидин, лоперамид и др.), производные бензоморфанов (буторфанол, пентазоцин) и циклогексанола (трамадол).

Таблица 17.1. Классификация опиоидов* в зависимости от происхождения

*Лишь некоторые опиоиды применяются в клинической практике.

Характер взаимодействия и аффинность к опиоидным рецепторам. Изучается несколько «уровней» действия опиоидов. Во-первых, это опиоидные рецепторы. Опиоиды опосредуют биологический или клинический эффекты путем взаимодействия с опиоидными рецепторами, которые представляют собой специфические трансмембранные рецепторы, сопряженные с G-белками (++). Рецепторы локализуются в структурах головного мозга (околоводопроводное серое вещество, лимбическая кора, миндалевидное тело, ядра таламуса и др.) и спинного мозга (задние рога — пластины I, II). Биологическое назначение опиоидной системы — угнетение и/или модулирование формирования и проведения повреждающих стимулов на всех уровнях афферентных и эфферентных проводящих путей нервной системы.

Опиоид может проявлять свойства агониста к одним опиоидным рецепторам (например, μ-рецепторам), но в то же время быть антагонистом в отношении других типов опиоидных рецепторов (κ-рецепторы, δ-рецепторы). Помимо локализации в ЦНС, опиоидные рецепторы представлены в ЖКТ, некоторых периферических тканях. Эффект опиоида как агониста μ-опиоидных рецепторов проявляется болеутоляющим действием, но, кроме этого, развиваются такие «опиоид-обусловленные» эффекты, как снижение моторики и парез ЖКТ, тошнота, рвота, кожный зуд, повышение тонуса сфинктеров (затруднение мочеиспускания), сонливость, привыкание, физическая зависимость и др.

Комиссией Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии (International Union of Basic and Clinical Pharmacology, IUPHAR) на основании представленных результатов на Международной Конференции по изучению наркотических средств (International Narcotics Research Conference, Австралия, 2013) в области структуры и функции опиоидных рецепторов и их субпопуляций предложена номенклатура основных типов опиоидных рецепторов: μ-, δ- и κ- (табл. 17.2). Опиоиды могут взаимодействовать преимущественно с одним типом рецепторов (селективные) или с несколькими типами опиоидных рецепторов (неселективные) на различных уровнях (головной мозг, спинной мозг, периферическая нервная система), вызывают аналгезию, а также другие эффекты, о которых необходимо помнить и которые надо учитывать при назначении пациенту. Действие лигандов на рецепторы характеризуется двумя основными параметрами. Лиганд должен связываться с рецептором, что определяется таким показателем, как его сродство к рецептору (аффинность). Во-вторых, лиганд связывается с рецептором и вызывает эффект. Этот второй параметр был назван эффективностью (Strange P.G., 2008).