Современное понятие «внутривенные анестетики (ВА) и внутривенные гипнотики (ВГ)» включает довольно обширный арсенал ЛС, которые, несмотря на принадлежность к различным фармакологическим группам, характеризуются сходным воздействием на организм (потеря сознания, снижение реакции на внешние раздражители) и одинаковым путем введения — непосредственно в венозное русло.
Идея об избавлении пациента от боли и страданий при хирургических вмешательствах и травмах путем обратимого выключения сознания, достигаемого внутривенным введением ЛС, родилась задолго до появления пригодных для этой цели препаратов. Впервые внутривенное введение ЛС (настойки опия) собаке выполнил в 1657 г. Ч. Рен (Ch. Wren). Однако датой рождения внутривенного наркоза считают 1847 г., когда в Императорской медико-хирургической академии Санкт-Петербурга профессор Н.И. Пирогов испытал свойства эфира, вводя его в вену себе и своим сотрудникам, установил и описал клинические признаки и особенности течения эфирного наркоза. Открытие в 1904 г. С.П. Федоровым и Н.П. Кравковым наркотизирующих свойств гедонала, применяемого внутривенно, послужило началом разработки метода внутривенной анестезии. Его дальнейшее развитие было тесно связано с прогрессом в области фармакологии и разработкой новых ЛС, которые, имея разнообразную химическую природу и спектр свойств, позволяли добиться разной продолжительности и выраженности гипнотического и анестетического эффектов с сохранением безопасности для пациента.
Поиски исследователей были направлены на создание оптимального средства для внутривенной анестезии, отвечающего следующим основным требованиям:
- большая широта терапевтического действия;
- быстрое наступление медикаментозного сна, без психического и двигательного возбуждения;
- анальгетическое действие;
- хорошая управляемость анестезией;
- отсутствие неблагоприятных влияний на жизненно важные функции организма, прежде всего дыхание и кровообращение;
- своевременный выход из анестезии, без существенных побочных эффектов (депрессия дыхания, длительная седация, тошнота, рвота и др.);
- отсутствие местнораздражающего действия.
Ни один из существующих на сегодняшний день препаратов для внутривенной анестезии полностью не отвечает перечисленным требованиям. Обладая отдельными превосходными свойствами, каждый ВА и ВГ имеет определенные недостатки и нежелательные эффекты, что создает необходимость поиска рациональных комбинаций ЛС, позволяющих получить оптимальный результат: достаточную, хорошо управляемую и безопасную для пациента анестезию с минимальным проявлением неблагоприятных свойств каждого из них.
Механизм действия ВА и ВГ до конца не изучен, хотя известно, что он не является универсальным для всех ЛС этой группы. На смену липидной и белковой теориям угнетения ЦНС пришла теория рецепторов, нейротрансмиттеров и ионных каналов.
Один из основных нейротрансмиттеров, обладающих тормозным влиянием на ЦНС, — ГАМК, местом приложения которой является ГАМК-рецептор, состоящий по меньшей мере из 5 субъединиц, объединенных вокруг так называемых хлоридных каналов (рис. 16.1). Активация ГАМК-рецептора приводит к усиленному поступлению ионов хлора внутрь клетки, к гиперполяризации мембраны и снижению реакции постсинаптического нейрона на возбуждающие нейротрансмиттеры. Помимо ГАМК-рецептора, комплекс содержит бензодиазепиновые, барбитуратные, стероидные, пикротоксиновые и другие участки связывания.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 16.1. Предположительное строение ГАМКА-рецепторного комплекса
Большинство ВА и ВГ взаимодействует с различными участками ГАМКА-рецепторного комплекса, либо активируя тормозящие, либо блокируя активирующие влияния на ЦНС. К последней группе относится кетамин, общеанестетический и отчасти анальгетический эффекты которого связывают с постсинаптической неконкурентной блокадой катион-селективных N-метил-D-аспартатных (NMDA) рецепторов (подтип глутаматных рецепторов, проницаемых для Са2+).
Фармакокинетика. ВА и ВГ характеризуются отсутствием зависимости между величиной вводимой дозы ЛС, его концентрацией в крови и выраженностью терапевтического эффекта. Это проявляется в значительной вариабельности (до 2–5 раз) индивидуальной потребности в ЛС и в слабой предсказуемости эффекта, что создает трудности при подборе доз.
На фармакокинетику ВА и ВГ влияет значительное число факторов.
Уровень рН. Большинство ВА и ВГ — слабые основания или слабые кислоты. В плазме крови и тканях организма они существуют в ионизированной и неионизированной формах в соотношении, зависящем от их способности к диссоциации и рН среды. В неионизированной форме ЛС легче связываются с белками плазмы и проникают через тканевые барьеры, в частности в мозг, что уменьшает доступность препаратов для последующего метаболизма. Изменение рН плазмы неоднозначно влияет на кинетику ЛС. Так, ацидоз увеличивает степень ионизации ЛС-оснований (пропофол, натрия оксибутират) и уменьшает их проникновение в ткани мозга. Ионизация более кислых препаратов (барбитураты, бензодиазепины, кетамин) в условиях закисления среды, напротив, снижается, что способствует их большему проникновению в ЦНС.
Связывание с белками. Фармакокинетика ЛС существенно зависит от степени связывания с белками, влияющей на объем, быстроту распределения, клиренс ЛС и различия между ЛС по показателям периодов полувыведения.
ЛС — слабые основания — связываются с альбумином, α1-кислым гликопротеином и липопротеинами, что ограничивает доступ препаратов к рецепторным участкам. Пример высокого связывания с белками плазмы демонстрирует пропофол (табл. 16.1), только половина или меньшее количество которого связывается с альбуминами плазмы, а остальная часть — преимущественно с α1-кислым гликопротеином. При таких состояниях, как воспалительные заболевания, ИМ, почечная недостаточность, распространенный онкологический процесс, недавно перенесенная операция, ревматоидный артрит, может происходить увеличение содержания α1-кислого гликопротеина и повышение связывания ЛС. Увеличение связанной фракции ЛС приводит к уменьшению объема распределения и одновременно к снижению клиренса, так что период полувыведения (Т1/2β) может оставаться неизменным. Беременность и прием оральных контрацептивов, напротив, могут снизить содержание α1-кислого гликопротеина. Дилюция плазменных белков увеличивает свободную фракцию ЛС.