Модуль 12. ОБЕЗВРЕЖИВАНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В ПЕЧЕНИ

Цели изучения

Уметь:

1. Объяснять молекулярные механизмы детоксикационной функции печени на примерах обезвреживания нормальных метаболитов и ксенобиотиков.

2. Объяснять молекулярные механизмы трансформации лекарственных веществ, явления привыкания к лекарствам, индивидуальную чувствительность к ним, прогнозировать последствия применения лекарственных препаратов.

3. Объяснять молекулярные механизмы токсического действия этанола и продуктов его метаболизма.

4. Объяснять молекулярные механизмы химического канцерогенеза.

Знать:

1. Основные функции печени.

2. Основные компоненты и этапы обезвреживания нормальных метаболитов и ксенобиотиков: связывание, транспорт и выведение.

3. Видовые, генетические, возрастные особенности системы обезвреживания.

4. Метаболизм этанола и его действие на организм.

5. Основы метаболизма лекарственных препаратов.

6. Основы химического канцерогенеза.

Тема 12.1. механизмы обезвреживания токсических веществ

Соединения, поступающие в организм с пищей, водой, через кожу или легкие и не используемые организмом для энергетических и пластических целей, называются чужеродными веществами или ксенобиотиками. Они, как правило, гидрофобны, токсичны и должны удаляться из организма. Для снижения токсичности и повышения растворимости они подвергаются детоксикации, которая заключается в их химической модификации, и удаляются из организма (рис. 12.1). Обезвреживанию подвергаются также токсические вещества, образующиеся в организме: NH₃, а также продукты гниения аминокислот в кишечнике, пептидные и стероидные гормоны, катехоламины, продукты катаболизма гема. Лекарственные вещества в редких случаях используются организмом в качестве субстратов, большая их часть, выполнив свою функцию, которая заключается во взаимодействии с белками или ферментами, должны быть удалены из организма. Они могут, в зависимости от их структуры, выводиться из организма как в неизмененном виде, так и в модифицированном.

Обезвреживание токсических веществ происходит путем химической модификации в две фазы:

• в реакциях первой фазы гидрофобное вещество модифицируется, причем чаще всего происходит его гидроксилирование;

• во вторую фазу происходит реакция конъюгации.

Рис. 12.1. Метаболизм и выведение ксенобиотиков из организма:

Ксб - ксенобиотик; К - радикал, используемый при конъюгации (глутатион, глюкуронил и др.); Гфб - гидрофобные и Гфл - гидрофильные метаболиты ксенобиотиков; М - молекулярная масса

Первая фаза обезвреживания

Эта фаза обязательна для гидрофобных веществ, так как они плохо выводятся из организма и могут накапливаться в тканях, богатых липидами (жировая клетчатка, мембраны клеток, нервная система). В этой фазе вещества подвергаются таким изменениям, как гидроксилирование, восстановление, сульфоокисление, дезаминирование, гидролиз и др.

В мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) практически всех тканей локализована система микросомального (монооксигеназного) окисления (СМО), отвечающая за течение первой фазы обезвреживания. В эксперименте при выделении ЭР из клеток мембрана распадается на части, каждая из которых образует замкнутый пузырек - микросому. Микросомы сохраняют большинство морфологических и функциональных характеристик интактных мембран ЭР, в частности, они содержат активные ферменты, участвующие в реакциях обезвреживания. Эта система наиболее активна в печени. В клетках некоторых тканей (например, кора надпочечников) окислительная система локализована в мембранах митохондрий.

Основные ферменты, участвующие в работе окислительной системы: гемопротеин - цитохром Р450, цитохром Р450-редуктаза - флавопротеин (коферменты FAD и FMN) (рис. 12.2).

Рис. 12.2. Структурная организация монооксигеназной системы:

RH - субстрат цитохрома Р450; стрелками показаны реакции переноса электронов. Донором электронов является NADPH, который окисляется цитохром Р450-редуктазой