Модуль 10. ОБМЕН НУКЛЕОТИДОВ

Цели изучения

Уметь:

1. Использовать знания о путях синтеза и распада нуклеотидов для понимания патогенеза заболеваний, связанных с нарушением их метаболизма.

2. Объяснять действие противовирусных и противоопухолевых препаратов - ингибиторов ферментов синтеза рибо- и дезоксирибонуклеотидов.

Знать:

1. Функции нуклеотидов и их производных в обмене веществ у эукариотов.

2. Биосинтез и катаболизм пуриновых нуклеотидов. Нарушения, приводящие к развитию подагры и синдрома Леша-Нихена.

3. Биосинтез пиримидиновых рибонуклеотидов. Причины возникновения оротацидурии.

4. Образование дезоксирибонуклеотидов. Иммунодефициты, вызванные ингибированием синтеза дезоксирибонуклеотидов.

5. Ингибиторы синтеза рибо- и дезоксирибонуклеотидов как противовирусные и противоопухолевые препараты.

Нуклеотиды и их производные выполняют многообразные функции в организме, участвуя в:

• синтезе нуклеиновых кислот и нуклеотидных коферментов;

• реакциях запасания и использования энергии (АТФ, ГТФ, УТФ и т.д.);

• образовании активных форм углеводов (УДФ-глюкозы, ГДФ-маннозы), азотистых оснований (ЦДФ-холина), сульфата (ФАФС) и метионина (SАМ);

• трансдукции сигналов в клетку, являясь вторичными вестниками действия гормонов, факторов роста, нейромедиаторов и других регуляторных молекул (цАМФ, цГМФ).

тема 10.1. биосинтез и катаболизм пуриновых рибонуклеотидов. заболевания, связанные с нарушением их метаболизма

1. Реакции образования пуриновых нуклеотидов начинаются с синтеза 5-фосфорибозил-1-дифосфата (ФРДФ), являющегося общим донором фосфорибозы в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. ФРДФ образуется из рибозо-5-фосфата и АТФ в реакции, катализируемой ФРДФ-синтетазой:

2. Основным путем образования пуриновых нуклеотидов является синтез из простых предшественников (de novo).

В этом метаболическом пути свободное азотистое основание не образуется, а пуриновое кольцо формируется на остатке рибозо-5-фосфата при участии глицина, амидного азота Глн, α-NН₂-группы Асп, СО₂ и одноуглеродных производных: метенил- и формил-Н₄-фолата (рис. 10.1).

Рис. 10.1. Происхождение атомов С и N в пуриновом основании

Синтез первого пуринового нуклеотида - инозин-5'-монофосфата (ИМФ) включает 10 стадий и идет с затратой шести молекул АТФ. Все реакции протекают в цитозоле большинства клеток организма. Двумя последовательными реакциями ИМФ может превращаться в АМФ или ГМФ соответственно (рис. 10.2).

Регуляторной и скорость-лимитирующей стадией процесса является перенос амидной группы Глн на ФРДФ с образованием 5-фосфорибозил-1-амина, которую катализирует ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза.

Ткани, не способные к синтезу пуринов: эритроциты, полиморфно-ядерные лейкоциты и частично мозг - обеспечиваются нуклеотидами за счет их синтеза в печени.

3. Синтез нуклеозиддифосфатов (НДФ) и нуклеозидтрифосфатов (НТФ) происходит при участии АТФ и ферментов нуклеозидмонофосфат- или нуклеозиддифосфаткиназ (НМФ- и НДФ-киназы соответственно) (рис. 10.3).

Рис. 10.2. Синтез пуриновых нуклеотидов и его регуляция.

Перенос амидной группы Глн на ФРДФ и образование 5-фосфорибозил-1-амина катализирует ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза. Затем с аминогруппой 5-фосфорибозил-1-амина последовательно взаимодействуют остаток Гли, N⁵N¹⁰-метенил-Н₄-фолат, еще одна амидная группа Глн, диоксид углерода, аминогруппа Асп и формильный радикал N¹⁰-формил-Н₄-фолата. Синтезируется первый пуриновый нуклеотид - инозин-5'-монофосфат (ИМФ). На этом этапе метаболический путь раздваивается и ИМФ становится общим предшественником АМФ и ГМФ, каждый из которых получается в двух последовательных реакциях. В процессе синтеза АМФ из ИМФ используется энергия молекулы ГТФ, а при синтезе ГМФ - энергия АТФ. ФРДФ-амидофосфорибозилтрансфераза, аденилосукцинат-синтетаза и ИМФ-дегидрогеназа - аллостерические ферменты, и их активность регулируется по механизму отрицательной обратной связи