Глава 19. Болезнь двигательного нейрона

Болезнь двигательного нейрона (БДН) — дегенеративное заболевание с первичным поражением центральных (верхних) и периферических (нижних) мотонейронов. Болезнь протекает постепенно, исход — гибель больного. БДН — редкое заболевание и составляет 2–5 случаев на 100 000 человек в год. Средний возраст ее начала составляет 50–70 лет, реже встречается у лиц моложе 40 лет.

Этиология и патогенез

В 10% случаев БДН представлена семейной формой, имеющей моногенное наследование (часто ассоциирована с генами SOD1, FUS, TARDBP, UBQLN2, PFN1, С9orf72). При мутации в гене SOD1, кодирующем анти­оксидантный фермент медь-цинксодержащую супероксиддисмутазу, нейроны могут деградировать из-за антиоксидантной недостаточности. Оставшиеся 90% случаев — это спорадическая форма, имеющая полигенное наследование. К настоящему времени выявлено около 100 генов, ассоциированных с БДН. Большинство мутаций наследуют по аутосомно-­доминантному типу. У больных со спорадическими формами заболевания выявлены мутации, относимые к системам цитоскелета мотонейрона и репарации ДНК, регуляции выживания и программированной клеточной смерти и пр. Фенотип спорадической БДН может развиваться при структурных или функциональных дефектах различных генов, которые запускают механизм дегенерации мотонейронов. Предполагают взаимодействие последнего с провоцирующими факторами внешней среды, из которых досто­верными считают пол и возраст. Возможная связь развития БДН с воздействием экзогенных токсинов (тяжелых металлов и др.), механической травмы, вирусных инфекций подтверждения не нашла.

Экспериментально подтверждено участие в патогенезе заболевания следующих звеньев:

• глутаматная эксайтотоксичность;
• нарушение аккумуляции нейрофиламентов в телах мотонейронов;
• дефицит нейротрофических факторов и сигнальных систем;
• нарушение аксонального транспорта;
• митохондриальная дисфункция;
• нарушение экспрессии микро-ДНК, механизмов апоптоза;
• активация свободнорадикального окисления.

В настоящее время распространена патогенетическая теория протеинопатии, согласно которой в телах мотонейронов происходит аномальная конформация белков и патологическая агрегация белковых депозитов.

Дегенерацию мотонейронов клинически выявляют после гибели не менее 80% клеток. Это во многом ограничивает возможности временного лечения БДН, что требует диагностики болезни на доклинической стадии.

Патоморфология

Выявляют дегенерацию мотонейронов в III и V слоях передних центральных извилин, прилегающих отделах лобных долей, в двигательных ядрах V, VII, X, XII черепных нервов, а также значительную дегенерацию мотонейронов передних рогов спинного мозга и кортикоспинальных путей на всем их протяжении. На разных стадиях дегенерации мотонейронов в них находят патологические включения — базофильные, эозинофильные и белковые, в том числе тельца Буниной, в состав которых входят аномально фосфорилированные структуры цитоскелета и белки системы протеолитической деградации. В проксимальных отделах аксонов мотонейронов выявляют аксональные сфероиды (обнаружение указанных изменений и позволило выдвинуть теорию протеинопатии). В мышцах при БДН отмечают признаки денервационной атрофии.

Клиническая картина

Согласно международным диагностическим критериям, достоверный диагноз БДН устанавливают при наличии:

• сочетания признаков поражения периферического или центрального и периферического мотонейронов в одной или нескольких областях туловища и/или конечностей при выявлении на ЭМГ спонтанной активности мышц;
• прогрессирующего течения заболевания (положительные диагностические критерии);
• не характерно, но возможно наличие экстрамоторных симптомов, таких как боль, чувствительные, когнитивные и тазовые нарушения.

Выделяют следующие формы БДН (классификация F. Norris):

• БАС в 80% случаев;
• прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП) в 10% случаев;
• прогрессирующая мышечная атрофия в 8% случаев;
• первичный боковой склероз в 2% случаев.

При первых двух наиболее распространенных формах симптомы поражения центральных и периферических мотонейронов сочетаются, а при двух последних существуют только признаки поражения периферических или центральных мотонейронов соответственно. При БАС и ПБП наблюдают либо сочетание равномерно выраженных симптомов периферического и центрального паралича (классический вариант), либо симптомы пора­жения периферического мотонейрона превалируют над симптомами поражения центрального мотонейрона (сегментарно-ядерный вариант), либо преобладают центральные двигательные расстройства (пирамидный вариант).

О БАС говорят тогда, когда заболевание манифестирует с поражения мотонейронов передних рогов спинного мозга, а о ПБП — в случае первичного поражения мотонейронов двигательных ядер черепных нервов. По мере прогрессирования болезни при БАС возникают бульбарные, а при ПБП — спинальные нарушения. Однако БАС и ПБП считают отдельными формами болезни в связи с различиями возрастно-половой заболеваемости: БАС вдвое чаще страдают мужчины, а ПБП — женщины. Манифестирует ПБП в среднем позже, чем БАС.

При классическом варианте ПБП первыми диагностируют бульбарные нарушения — дизартрию и носовой оттенок голоса (назолалия). В последствии дизартрия и дисфония нарастают, присоединяется дисфагия (расстройство глотания), а также слабость мимической и жевательной мускулатуры. Одновременно с этим отмечают псевдобульбарные симптомы в виде насильственного смеха и плача. При осмотре выявляют сочетание бульбарных и псевдобульбарных симптомов: атрофию и фасцикуляции мышц языка, парез мягкого нёба, оживление глоточного рефлекса и рефлексы орального автоматизма. Позже возникают слабость разгибателей шеи, слабость мышц верхнего плечевого пояса с гипотрофиями и фасцикуляциями в них в сочетании с оживлением сухожильных рефлексов, повышением мышечного тонуса в конечностях по спастическому типу и появлением патологических рефлексов.