Часть 3. Медико-генетическое консультирование

Одним из важнейших методов, применяемых врачами-генетиками при диагностике наследственных заболеваний, остается клинико-генеалогический метод. Он основан на составлении и анализе родословной. Этот метод позволяет установить: является ли данный признак наследственным; тип наследований (доминантный или рецессивный); зиготность лиц родословной (гомо- или гетерозиготы); пенетрантность (частоту появления гена) и, наконец, вероятность рождения ребенка с наследственной патологией, то есть генетический риск. Основой родословной является пробанд — лицо, с которого начинается исследование семьи. Существуют определенные правила составления родословной (рис. 3.1). Пример родословной (наследование гемофилии) приведен на рисунке (рис. 3.2, см. цв. вклейку).

В случае аутосомно-доминантного заболевания риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равен 50%. Важное значение имеют поздний и варьирующий возраст манифестации заболевания, неполная пенетрантность и варьирующая экспрессивность.

При аутосомно-рецессивном типе наследования заболевания риск рождения больного ребенка равен 25%, а в случае кровно-родственных браков между родителями больного пробанда в родословной наблюдают увеличение числа таких больных. Важно также иметь в виду генетическую гетерогенность в случае вступления в брак двух больных индивидов, например возможность рождения здорового ребенка в семье глухонемых.

Рис. 3.1. Условные обозначения при составлении родословных

При консультировании X-сцепленных заболеваний часто довольно трудно определить, новая это мутация или носителем патологического гена является мать больного ребенка. Вместе с тем в случае X-сцепленного доминантного заболевания у больного отца все дочери будут больны, а сыновья — здоровы; у больной матери равновероятно рождение больной дочери или больного сына; больные женщины будут встречаться в 2 раза чаще, чем больные мужчины. В случае X-сцепленного рецессивного заболевания больными являются мужчины-родственники больного пробанда по материнской линии; у больного отца все дочери будут здоровы, они будут гетерозиготными носителями патологического гена. Если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей будут больны, а все дочери — здоровы, при этом половина дочерей будут гетерозиготными носителями патологического гена.

При консультировании мультифакториальных заболеваний обоснованный прогноз можно получить с помощью таблиц эмпирического риска, которые служат основой консультирования, хотя они и не столь универсальны для различных популяционных групп. При таком консультировании степень риска зависит не только от правильности диагноза, но и критериев, характерных для полигенного наследования. В их числе: связь с величиной коэффициента наследования болезни; степень родства консультирующегося пробанда с больным родственником; тяжесть течения болезни; редко поражаемый пол; число больных родственников.

При консультировании хромосомных синдромов определение риска проводят с помощью таблиц эмпирического риска, учитывающих семейные формы структурных перестроек хромосом, хромосомный мозаицизм у одного из родителей, возможность повторения анеуплоид и при нормальных кариотипах у родителей.

При консультировании врожденных болезней врачу-консультанту следует руководствоваться причинами их развития (генетическими или негенетическими).

При консультировании пациентов с болезнями с нетрадиционным вариантом наследования следует руководствоваться данными, изложенными в подходах к диагностике и лечению таких заболеваний.

Диагностика гетерозиготных состояний

Большая часть моногенных болезней наследуется по рецессивному типу. Если в семье у здоровых родителей родился больной ребенок, страдающий одним из таких заболеваний, то можно с уверенностью сказать, что оба родителя являются гетерозиготными носителями дефектного гена (генов). Вероятность рождения больного ребенка в этом случае составляет 1/4 (вероятность генотипа аа при скрещивании гетерозигот Аа×Аа). Если учесть, что «вероятность не имеет памяти», риск заболевания у каждого следующего ребенка тоже будет равным 25%. Таким образом, 1/3 практически здоровых потомков гетерозиготных родителей будут иметь генотип АА, а 2/3, так же, как и родители, будут гетерозиготами (Аа). Если же один из родителей болен (следовательно, гомозиготен — аа), а другой — здоров и при этом родился больной ребенок, то другой родитель является гетерозиготным носителем дефектного гена (Аа). В этом случае вероятность рождения больного ребенка каждый раз будет 50%.

Таким образом, диагностика гетерозиготного носительства патологических генов представляется весьма важной. Целью такой диагностики является идентификация семей, имеющих высокий риск рождения больных потомков, что крайне важно при решении вопросов планирования семьи.

Известны 3 класса гетерозиготных носителей, выявление которых имеет значение:

• носители генов аутосомно-рецессивных заболеваний, имеющих высокую частоту проявления в некоторых этнических группах (β-талассемия, болезнь Тея–Сакса, серповидноклеточная анемия и, возможно, муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, мукополисахаридозы);
• носители генов X-сцепленных рецессивных заболеваний (гемофилия А и В, миодистрофия Дюшенна и Беккера, болезнь Хантера, болезнь Фабри);
• носители генов аутосомно-доминантных заболеваний, выявляемых на преклинической стадии (миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона).

Диагностика гетерозиготных состояний осуществляется с помощью клинико-генеалогического, популяционно-статистического метода, методов аналитической биохимии и молекулярно-генетических методов.