Часть VII. Передовые исследования

Кеничиро Хата, M.D., Ph.D. Department of Maternal-Fetal Biology, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan.

Краткий обзор

Изучение спонтанных ПР свидетельствует о том, что в их развитии играют определенную роль генетические факторы. Однако в большинстве исследований, проведенных к настоящему времени, не удалось установить четкую причинную связь между спонтанными ПР и генетическими факторами. Ожидается, что прогресс современного высокотехнологичного геномного анализа позволит усовершенствовать генетический анализ ПР. В результате становится возможным детальное изучение многочисленных случаев спонтанных родов и контрольных ситуаций. Кроме того, имеется возможность прицельно исследовать редкие генетические варианты и мутации de novo, которые не подвергались достаточно подробному анализу в прошлом. В будущем будет проведен детальный анализ с учетом таких факторов внутренней среды, как микробиом.

Ключевые слова

Генетика — Генетические варианты — GWAS — Новые мутации — Преждевременные роды — Редкие полиморфизмы — Одиночные нуклеотидные полиморфизмы

24.1. Генетические факторы, лежащие в основе спонтанных преждевременных родов

Результаты проведенных исследований говорят о том, что случаи ПР часто наблюдаются в семьях. Иногда это связано с эпидемиологическими расовыми характеристиками. Кроме того, на срок родов влияют генетические характеристики матери и ребенка, которые определяются факторами окружающей среды и популяционными особенностями [1]. Совместный вклад генетических факторов матери и ребенка в определение срока родов наблюдается, согласно имеющимся данным, более чем в 30% случаев [2]. Данные о наследуемости (передаче потомству генетического фактора с определенным фенотипом) известных заболеваний свидетельствуют о том, что отдельные генетические заболевания обычно характеризуются высокой частотой наследования (табл. 24.1) [3]. Напротив, предполагаемая наследуемость спонтанных ПР довольно высока, в сравнении с характеристиками наследования других заболеваний и фенотипов, как показано в табл. 24.1. Таким образом, необходимо продолжать совершенствовать методы выявления «генетических характеристик», играющих роль в развитии спонтанных преждевременных родов.

Таблица 24.1. Предполагаемая наследуемость многофакторных фенотипов

С изменениями, по источникам [2, 3]

Проект человеческого генома был завершен в 2003 г. и потребовал финансовых затрат, составивших 3 млрд долларов, и 13-летней работы. После этого начали быстро развиваться разнообразные технологии геномного анализа, основывающиеся на этом же принципе. Однако проект человеческого генома был основан на геномных данных лишь нескольких индивидуумов. В настоящее время проводятся дальнейшие исследования, направленные на понимание различий между этническими группами и отдельными лицами, например корреляции фенотипических характеристик (генетических полиморфизмов и/или мутаций) и генетических последовательностей. Наиболее интересными «фенотипами» для практических врачей являются, несомненно, заболевания. Соответственно, изучению подвергаются варианты и мутации генов, связанных с развитием различных заболеваний.

Например, установление взаимосвязи между внутриутробной инфекцией и спонтанными ПР могло бы оказаться ценным для наших предшественников, поскольку прерывание беременности при начальных признаках инфицирования могло бы предотвратить развитие летальных осложнений у матерей во время беременности. Таким образом, «чувствительные к инфекции» генетические варианты не подвергаются отрицательной селекции в ходе эволюции человека, но персистируют с определенной частотой встречаемости. Действительно, основываясь на аналогичной гипотезе, отмечена взаимосвязь между различными одиночными нуклеотидными полиморфизмами (SNP) и спонтанными ПР [4].

24.2. Генетический анализ спонтанных преждевременных родов с использованием генов-кандидатов

Исследования связи с генами-кандидатами представляют пример стандартного генетического анализа. Гены-кандидаты выбирают на основании различных предшествующих исследований, посвященных гистологии, физиологии, биохимическому анализу и анализу мутаций генов при родственных заболеваниях, наличии аналогичных симптомов на мышиных моделях и т. д., при этом функции определенных генов дают возможность предположить молекулярную этиологию заболеваний. Если предполагается взаимосвязь между функцией гена и спонтанными ПР, то проводят сравнение последовательности гена между группой со спонтанными ПР и нормальными родами и осуществляют проверку нарушений генетической последовательности, специфичных для группы со спонтанными ПР (вариантов или мутаций). В отличие от полномасштабного полногеномного анализа, генетический анализ нескольких генов-кандидатов имеет преимущество меньшей стоимости, что будет пояснено далее в этом обзоре. Исследования SNP представляют собой пример типичного анализа генов-кандидатов. При появлении различий в одной паре оснований могут измениться аминокислотный состав и активность транслируемого белка, в сравнении с белком дикого типа (нормальным). Эти изменения могут повлиять на активность фермента, экспрессию белков, их процессинг и стабильность. С другой стороны, вариации и мутации промоторов, генетических элементов, контролирующих экспрессию генов, могут приводить к изменению промоторной функции, изменению уровня экспрессии генов (количества образующегося белка) без воздействия на структуру белка. В результате варианты и мутации способны ослаблять или усиливать функционирование определенных генов и вызывать развитие заболеваний.