Глава 7. Молекулярно-клеточный механизм формирования соединительной ткани. В.Н. Хабаров

После проведения описанных выше косметологических процедур неизбежно появление раневых повреждений различной степени в зависимости от вида и интенсивности воздействия. Заживление кожной раны, так же как регенерация других органов, состоит из целого ряда координированных реакций различных типов клеток поврежденной ткани при непосредственном участии факторов роста и цитокинов.

Фиброз (увеличение хаотично расположенного коллагена в дерме) — один из важнейших этапов процесса образования грануляционной (молодой соединительной) ткани с последующим формированием рубцовой ткани, представляющей собой пучки грубых коллагеновых волокон с расположенными среди них немногочисленными клетками и сосудами. Хотя фиброз относят к патологическому процессу, в результате которого фиброзное замещение тканей приводит к постепенной утрате их специфических функций с последующей дисфункцией пораженного органа, фиброз дермы в ограниченных пределах может приводить к эстетически приемлемому результату. Именно поэтому процесс формирования рубца, если он протекает в физиологически благоприятных условиях, является естественным ответом организма на нарушение его целостности и, по сути, представляет собой явление тканевой регенерации.

Самое начало процесса репарации (примерно с 4–5-го дня с момента повреждения) — это малоизученный период, при котором несколько типов клеток-предшественников (прогениторных клеток) трансформируются в специальный тип клеток — так называемые миофибробласты (рис. 7.1).

Рис. 7.1. Возможные пути формирования миофибробластов
(Borthwick et al., 2013). TGF-β — трансформирующий фактор роста β; TNFα — фактор некроза опухоли α; IL— интерлейкин; PDGF — тромбоцитарный фактор роста; ЕМТ — эпителиально-мезенхимальный переход

Молекулярно-генетический аспект этого перехода очень сложен и подразумевает участие многочисленных факторов (рис. 7.2).

Ниже представлено краткое описание молекулярных событий в каждом из 4 путей (нумерация путей соответствует направлению слева направо на рис. 7.2). Общим для всех случаев является то, что первичный триггер — это увеличение механического напряжения во внеклеточном матриксе, приводящее к давлению на клетки (в данном случае — фибробластов).

Рис. 7.2. Основные четыре сигнальных пути, приводящие к перерождению некоторой фракции фибробластов в миофибробласты (Lighthouse, Small, 2016): TGF-β — трансформирующий фактор роста; GPCR (G-protein coupled receptors) — рецепторы связывания G-белков; Са²⁺ — ионы кальция; Smad 2/3, Smad 4 — усилители транскрипции; Smad 6/7 — ингибиторы транскрипции; KLF5/15 (Kruppel-like transcription factors) — факторы транскрипции, подобные фактору Круппеля; АТ1 — ангиотензин; RhoA (Ras homolog A) — белок, регулирующий натяжение нитей актина; ROCK (Rho-kinase) — Rho-зависимая киназа; MRTF — миокардинподобный транскрипционный фактор; β-catenin — β-катенин; CnA, B (calcineurin А/В) — кальциневрин; TAK (TGF-β-activated kinase) — киназа, активируемая фактором TGF-β; SRF (serum response factor) — глобальный фактор транскрипции; TRPC 1/3/6 (transient receptor potential channel) — рецепторы, регулирующие потенциал каналов для абсорбции ионов; NFAT (nuclear factor of activated T-cells) — фактор транскрипции, производимый иммунными Т-клетками

Путь 1 (канонический). Механический стресс приводит к активации поверхностного рецептора RI и через его внутриклеточный домен — к активации фактора транскрипции TGFβ. Параллельно ангиотензин AТ1 посредством KLF5 также активирует TGFβ, после чего обе фракции индуцируют фосфорилирование и активацию белков-посредников SMAD2/3. Далее SMAD2/3 в комплексе с SMAD4 входит в ядро и активирует транскрипцию ряда генов. Ингибитором этого процесса выступает SMAD 6/7.

Путь 2 (неканонический). Механический стресс приводит к активации поверхностного рецептора RII и через его внутриклеточный домен — к активации фактора транскрипции TGFβ. Затем TGFβ активирует киназы TAK1, MAPK14 (p38) и ERK, что приводит к запуску программы активации фенотипа миофибробластов.

Путь 3. Механический стресс приводит к отсоединению от мембраны белков-посредников β-катенинов. В норме они быстро деградируют, но наличие активированного TGFβ предохраняет их от деградации. Затем β-катенины переходят в ядро в комплексе с фактором MRTF и связываются с фактором SRF на промоторах ряда генов.

Путь 4. Этот путь пока выявлен только для миокарда, но, вероятно, имеет место и в других органах. Абсорбция ионов (в данном случае ионов кальция) регулируется через трансмембранные белки TRPC. Их активация посредством TGFβ приводит к высокому внутриклеточному уровню кальция и стимулирует связывание димеров кальцинеуринов Cn A/B с кальмодулином. Этот комплекс участвует в дефосфорилировании NFAT, что провоцирует переход NFAT в ядро и последующее связывание с промоторами ряда генов.

Результатом активности всех перечисленных выше сигнальных путей является запуск программы формирования фенотипа миофибробластов, которая приводит к активации фактора роста соединительной ткани CTGF (connective tissue growth factor) и росту фиброзной ткани.

Пролиферативная стадия процесса регенерации ткани характеризуется усилением синтеза коллагена, что и приводит в дальнейшем к фиброзу дермы. Накопленные экспериментальные данные свидетельствуют об общих биохимических этапах развития фиброза у различных органов, хотя исходный набор клеток, приводящий к появлению миофибробластов, различен (Martin et al., 2016). Такими клетками-предшественниками в случае повреждения кожи служат клетки эпидермиса и дермальные фибробласты. Главным отличием миофибробластов от фибробластов является измененная структура основного структурного внутриклеточного белка актина, получившая название α-SMA (рис. 7.3).

Рис. 7.3. Вид модифицированного актина в цитоплазме миофибробласта, полученный с помощью электронного микроскопа