Глава 7. Перспективы создания косметических препаратов «нового поколения» на основе комплексов гиалуроновой кислоты

В.Н. Хабаров

Создание медицинских изделий «нового поколения» для инъекционной косметологии подразумевает использование инновационных технологических решений производства препаратов и в большей степени — доказательную базу эффективности и безопасности их действия.

Причины и механизмы старения клеток кожи

Во взрослом организме человека заменяются (элиминируются и пополняются) ежедневно до 50–70 млрд клеток, т.е. за год обновляется вся клеточная масса индивидуума (Reed, 1999). Почему же наш организм стареет?

Под этим обычно подразумевается процесс утери или нарушения физиологических функций, свойственных молодому организму. С точки зрения медицинской косметологии под старением кожи можно понимать возрастное изменение ее фенотипа — появление морщин, впадин, снижение эластичности.

В последние годы получает также признание направление, изучающее эпигенетическую составляющую природы старения (Галицкий, 2009). Эпигенетические гипотезы можно разделить на молекулярно-генетические, связанные с нарушениями структур клеточной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) (теломерная, адаптационно-регуляционная), и стохастические (вероятностные), вызываемые повреждениями мембранных структур и биополимеров клетки. Общая характеристика этих гипотез приводится в обзоре Д. Либертини (Libertini, 2014).

Полагают, что основные причины старения кожи сосредоточены в дерме. Основанием для этого служат 2 факта:

• межклеточный матрикс дермы является главной механической структурной основой кожи;
• фибробласты дермы синтезируют основные биополимеры межклеточного матрикса и активно участвуют в поддержании ее физиологических функций.

Отсюда вытекает необходимость поддержания гомеостаза фибробластов дермы для замедления процессов их старения. Для упрощения картины определим этот гомеостаз как метаболический, состоящий из снабжения фибробластов субстратами и координации синтеза метаболитов для создания функциональных структур межклеточного матрикса.

Гомеостаз дермы — это процесс более высокого уровня. Он включает прежде всего физиологически активное сосуществование разных клеточных популяций в дерме: стволовых клеток, делящихся фибробластов, зрелых фибробластов, фиброцитов, клеток в стадии апоптоза (гибнущих).

Делящиеся клетки фибробластов не синтезируют коллаген и другие белки межклеточного матрикса, но, что для нас особенно интересно, производят высокомолекулярную гиалуроновую кислоту (ГК) (Хабаров и др., 2012, 2015).

Основной структурный белок межклеточного матрикса, коллаген, синтезируют только дифференцированные зрелые фибробласты. В дифференцированном состоянии их поддерживает высокомолекулярная ГК межклеточного матрикса. Связываясь с белковыми рецепторами на поверхности фибробластов и белками-гиаладгеринами, высокомолекулярная ГК обеспечивает функциональное взаимодействие между пространственно разделенными фибробластами через клеточные сигнальные системы. Коллаген необходим для создания и поддержания гидрогелевых структур в матриксе, транспорта субстратов к фибробластам, для ионного и водного обмена, тургора кожи.

Для полноценного функционирования дифференцированных фибробластов необходимы целостные коллагеновые фибриллы межклеточного матрикса. Посредством фокальных контактов они растягивают клетки фибробластов, увеличивая поверхность их цитоплазматической мембраны и усиливая транспорт субстратов в клетки (рис. 96).

Рис. 96. Морфология фибробластов дермы, образованная их фокальными контактами с фибриллами коллагена межклеточного матрикса

С возрастом целостность фибрилл коллагена и их общее количество уменьшаются. Поскольку поверхность клетки пропорциональна квадрату, а ее масса (объем) пропорциональна кубу линейной единицы, то округление клетки в случае разрушения окружающих ее коллагеновых фибрилл сокращает доставку в нее необходимого количества субстратов. Стресс, вызываемый дефицитом субстратов и другими факторами, вынуждает дифференцированные фибробласты прекращать синтез белков для межклеточного матрикса и переходить либо в цикл деления, либо в апоптоз (самоуничтожение). Происходит нарушение физиологического баланса разных клеточных популяций (тканевого гомеостаза), приводящее к уменьшению эластичности (фенотипическому старению) кожной ткани.

В молодой коже этот баланс поддерживается физиологической регенерацией ткани за счет постоянной скорости деления уже имеющихся и образования новых фибробластов. С возрастом пролиферативная активность фибробластов снижается, в связи с чем ускоряется фрагментация матриксных структур. Далее мы опишем подробнее эти процессы на молекулярно-клеточном уровне (Зорина и др., 2012; Зорин и др., 2011; Libertini, 2014).

Фибробласты дермы

Особое значение в сохранении молодости кожи имеет здоровое состояние дермальных фибробластов — гетерогенной популяции клеток мезенхимного ряда. В дерме функционируют несколько типов фибробластных клеток. 2 типа («малодифференцированные» и «юные») представлены незрелыми формами фибробластов и 4 типа («коллагенобласты», «миофибробласты», «фиброкласты» и «фиброциты») — зрелыми дифференцированными фибробластами (Шехтер, Берченко, 1978; Sorrel, Caplan, 2004).

Каждая популяция фибробластов различается по морфологии, молекулярно-генетическим характеристикам и потенциям к пролиферации и дифференцировке (Серов, Шехтер, 1981; Смирнова, 2004; Омельяненко, Слуцкий, 2009; Mine et al., 2008). Выделяют 2 основных типа фибробластов: один тип проявляет высокую способность к пролиферации, другой — к синтезу структур межклеточного матрикса (Driskell et al., 2013).

С возрастом наблюдается истощение популяции первого типа фибробластов, обусловленное 2 причинами: 1-я связана с понижением их пролиферативной активности (Hiraoka et al., 2016), 2-я касается обоих типов фибробластов и обусловлена понижением способности к дифференцировке изначально присутствующих в дерме мезенхимальных стволовых клеток, из которых собственно и формируются фибробласты (Stolzing & Scutt, 2006).