Глава 23. Онкомаркеры

23.1. Онкогенез, свойства опухолевой клетки

Автономная, неограниченная пролиферация клеточного клона в структуре собственной ткани и за ее пределами, обусловленная сочетанными дефектами в механизмах регуляции клеточного цикла, дифференцировки, программируемой гибели клеток (апоптоза), сопровождающаяся неэффективным функционированием системы иммунитета, расстройствами общего метаболизма, называется злокачественным ростом. Способностью злокачественного роста обладают раковые (неопластические, опухолевые, злокачественные, малигнизированные) клетки, которые образуются из нормоцитов в многостадийном процессе канцерогенеза (от лат. cancer — рак и греч. genes — рождаю).

Злокачественное перерождение нормальных клеток является относительно длительным процессом, измеряющимся годами. Это перерождение возникает вследствие повреждений молекул ДНК в соматических клетках, приводя к онкологическим заболеваниям. Приобретение нормоцитом измененных характеристик, которые являются свойствами раковых клеток, определяют как трансформацию. Клетку, обладающую отдельными измененными характеристиками, называют трансформированной. Образование трансформированной клетки происходит в течение стадии, получившей название инициации. Факторы, оказывающие инициирующее воздействие, получили название канцерогены. Канцерогены могут быть:

• физической природы — ультрафиолетовое и радиационное излучения;
• химической природы — ряд ароматических и линейных углеводородов (3,4-бензпирен, хлороформ и др.), нитрозосоединений (N-нитро­зодимегиламин, N-нитрозо­­метил­мочевина и др.), некоторые металлы и металлоиды (мышьяк, никель, свинец и др.);
• биологической — вирусы (ДНК-содержащие вирусы папилломы, гепатитов В и С, Эпстайна–­Барр и другие, РНК-содержащие вирусы клеточного лейкоза человека I и II типов, рака молочной железы мышей и др.).

Сформировавшаяся при действии канцерогена трансформированная клетка в отличие от нормоцита обладает наследуемым свойством — иммортальностью — способностью к неограниченному числу удвоений. Нормальные клетки человека имеют ограниченное количество клеточных удвоений, получившее название лимита Хейфлика.

В 60-е годы ХХ столетия Леонард Хейфлик и Пол Мурхед (1961) впервые на культуре фибробластов доказали, что нормоциты совершают 50±10 клеточных удвоений, после чего перестают делиться, и это ограничение клеточных удвоений не удалось выявить лишь у герминативных, раковых и стволовых клеток [42]. Совершив последний цикл деления, нормальные клетки останавливаются в фазе G1 клеточного цикла и утрачивают способность к дальнейшему движению по клеточному циклу, которое у нормоцитов происходит при действии ростовых факторов или при устранении контактного торможения. Гибель нормальных клеток в этих условиях происходит по механизму апоптоза (от греч. арорtosis — опадение лепестков цветка или листьев деревьев) — процесса, который на клеточном уровне проявляется вакуолизацией цитоплазмы и конденсацией хроматина с последующей клеточной фрагментацией на апоптотические тельца, содержащие остатки хроматина и клеточные органеллы. Цикл апоптотических изменений проходит в течение часа. В последующем апоптозные тельца захватываются и катаболизируются тканевыми макрофагами.

Иммортализация клетки приводит к аномальному накоплению ее потомков, что проявляется гиперплазией ткани. При повышенной митотической активности трансформированных клеток образуется доброкачественная опухоль, которая порой, достигая массы в десять и более килограммов, не нарушает общего метаболизма и не приводит организм к гибели. Следовательно, помимо обретения свойства иммортализации трансформированной клетке необходимо формирование дополнительных характеристик, определяющих ее злокачественность.

Озлокачествление трансформированной клетки требует постоянного, длительного действия определенных веществ, которые получили название промоторов. Одним из первых обнаруженных промоторов (1906) был краситель — шарлаховый красный. Действие этого соединения на нормальные клетки различных тканей стимулировало их митотическую активность, вызывая гиперплазию ткани, но как только введение вещества заканчивалось, прекращалось и размножение клеток. Относительно быстро восстанавливался исходный объем ткани, клетки которой в последующем не проявляли никаких злокачественных потенций.

Промоторами являются некоторые представители физиологических биорегуляторов различных классов — ростовые факторы, цитокины, гормоны эстрогенной и андрогенной природы; компоненты кротонового масла — форболовые эфиры, и ряд других химических веществ. Соединения, обладающие только промоторной активностью, не вызывают трансформации нормоцитов, но у трансформированных клеток они индуцируют формирование злокачественных свойств. Вещества, обладающие как трансформирующим действием на клетки, так и активностью промотора (например, бензпирен), называются полными канцерогенами.

Промотор обладает физиологической активностью, направленной на:

• разобщение межклеточных и матрикс-клеточных контактов;
• стимуляцию митотической активности клеток;
• ингибирование апоптоза.

Процесс озлокачествления при действии промотора — стадия промоции, сопровождается формированием у трансформированной клетки целого ряда свойств:

• утраты контактного ингибирования митотической активности;
• независимости от прикрепления к субстрату;
• неконтролируемой организмом пролифе­рации;
• автономности существования;
• локомоторной активности;
• способности стимулировать ангиогенез и другие (рис. 23.1).