Атеросклероз — хроническое заболевание, характеризующееся специфическим поражением артерий эластического и мышечно-эластического типов в виде очагового разрастания в их стенках соединительной ткани в сочетании с липидной инфильтрацией внутренней оболочки, что приводит к органным и/или общим расстройствам кровообращения.
С развитием иммунной теории патогенеза атеросклероз рассматривается как хронический иммуновоспалительный процесс, который протекает по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа. В данном случае антигенные стимулы исходят от перекисномодифицированных липопротеинов (ЛП). В роли медиаторов выступают цитокины, координирующие межклеточные взаимодействия при непосредственном участии факторов роста и модулирующие их функции [9, 11, 20].
Иммуновоспалительные процессы также могут способствовать индукции аутоиммунных реакций, которые развиваются при атеросклерозе. Основными антигенами при атеросклерозе, в ответ на которые продуцируются соответствующие антитела, являются модифицированные (окисленные) липопротеины низкой плотности (ЛПНП), а также белки теплового шока — HSP60 (Heat shock proteins). Окисленные ЛПНП становятся аутоантигенами. В ответ на их появление продуцируются антитела, в последующем формируются иммунные комплексы [20]. Эти процессы усугубляют течение атеросклероза, способствуют накоплению в макрофагах липидов и превращению их в «пенистые клетки».
В развитии воспалительного процесса участвуют и собственно клетки иммунной системы: лимфоциты, моноциты и клетки эндотелия. В иммунопатогенезе атеросклероза особая роль принадлежит межклеточным мессенджерам — хемокинам. При современной оценке атерогенеза с позиций иммунного воспаления кинетика клеток рассматривается с учетом экспрессии цитокинов и межклеточной кооперации: макрофаг — Т-лимфоцит — гладкомышечная клетка (ГМК). Активированные нейтрофилы и моноциты участвуют в «метаболическом взрыве», высвобождая активные радикалы, участвующие в реакциях перекисного окисления липидов. При этом происходит повреждение эндотелиоцитов с последующим формированием атеросклеротической бляшки. Экспрессия провоспалительных цитокинов и факторов роста сопровождается пролиферацией клеток [21].
В иммунопатогенезе атеросклероза принимают участие клетки эндотелия и ГМК, фибробласты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, тромбоциты. Адгезию нейтрофилов и моноцитов на поверхности клеток эндотелия обеспечивают молекулы клеточного взаимодействия: интегрины — на мембране нейтрофилов и моноцитов, Е-селектин — на мембране эндотелия и Р-селектин — на поверхности тромбоцитов.
В ходе этих процессов происходит активная инфильтрация тканей циркулирующими в крови моноцитами и нейтрофилами. При этом активированные нейтрофилы участвуют в образовании активных форм кислорода, супероксид-радикалов, усиливающих перекисное окисление липидов и белков. Гибель фагоцитов приводит к активации синтеза клетками различных факторов клеточного взаимодействия — хемоаттрактантов и интерлейкинов (ИЛ). Для атеросклероза характерны специфические нарушения липидного обмена: блокада рецепторного поглощения клетками модифицированных ЛПНП и, как следствие, увеличение поглощения этих атерогенных частиц фагоцитами (скавенджер-захват). Блокирование рецепторного поглощения ЛПНП может быть связано с гиперхолестеринемией (ГХС), дислипидемией или недостаточным количеством специфических рецепторов [3]. В результате блокады рецепторного поглощения клетками атерогенных ЛП увеличивается продолжительность их циркуляции в сосудистом русле, а следовательно, модификация частиц и активный нерецепторный захват их функциональными фагоцитами (скавенджер-захват). В интиме артерий пролиферируют ГМК и наблюдается отложение липидов.
В процессе атеросклеротического воспаления ключевая роль принадлежит клеткам крови — моноцитам/макрофагам [45]. Роль макрофагов в иммунитете исключительно важна. Они обеспечивают фагоцитоз, переработку и представление антигена Т-клеткам, секретируют лизоцим, нейтральные протеазы, кислые гидролазы, аргиназу, многие компоненты комплемента, ингибиторы ферментов (анти-активатор плазминогена, α2-макроглобулин), транспортные белки (трансферрин, фибронектин, транскобаламин II), нуклеозиды и цитокины: фактор некроза опухолей-α (ФНОα), интерлейкины (ИЛ-1, -8, -12). Доказано, что только модифицированные частицы ЛП дают провоспалительный эффект. Модифицированные ЛПНП вовлечены во многие этапы процесса воспаления, они активируют эндотелиальные клетки, продуцирующие макрофагальный хемотаксический протеин (MCP-1), который привлекает моноциты из просвета сосуда в субэндотелиальное пространство, способствуют ускорению дифференцировке моноцитов в макрофаги, вызывают выделение макрофагами цитокинов (ИЛ-1, ФНОα), делающих возможным проникновение моноцитов в субэндотелиальное пространство под влиянием MCP-1. На активированных макрофагах экспрессируются различные скавенджер-рецепторы. Некоторые из них могут распознавать различные формы модифицированных ЛПНП. Макрофаги, захватывая модифицированные ЛПНП посредством скавенджер-рецепторов, накапливают в своей цитоплазме липиды и превращаются в богатые липидами «пенистые клетки», которые являются характерным и отличительным признаком атеросклеротического процесса.
В целом иммунопатогенез атеросклероза имеет многогранный характер. Выделить ведущее звено в настоящее время вряд ли возможно. Однако экспериментальным путем уже установлены рецепторы, блокирование которых может привести к снижению интенсивности процесса, а также к дестабилизации атеросклеротической бляшки [21].
Таким образом, особенности метаболизма липидов, модификация ЛПНП нейтрофилами, фагоцитоз атерогенных липопротеинов моноцитами/макрофагами и образование «пенистых клеток» с последующим их некрозом и необратимым отложением липидов в стенку сосуда являются специфическими для атеросклероза и одновременно наименее изученными процессами.