Экспериментальные и клинические данные по целесообразности и возможности комбинированного применения гепатопротекторов малочисленны и разрозненны, хотя ранее предпринимались как попытки теоретического обоснования таких комбинаций (Оковитый С.В. и др., 2010; Белоусов Ю.Б., 2010), так и обобщения практического опыта их использования (Suarez M. et al., 2017). Приоритетными задачами совместного назначения различных средств для лечения НАЖБП являются: 1) увеличение вероятности ответа на терапию; 2) максимизация эффективности терапии; 3) коррекция сопутствующих метаболических нарушений; 4) предотвращение снижения эффективности средства монотерапии в долгосрочной перспективе в результате адаптационных реакций организма (Dufour J.F. et al., 2020). Наиболее рациональным представляется использование синергичных комбинаций препаратов, имеющих различные мишени и механизмы действия, что потенциально позволяет уменьшить их дозы и выраженность нежелательных реакций при сохранении клинического эффекта (Dufour J.F. et al., 2020).
Тем не менее вопросы о том, насколько рационально может быть комбинирование гепатопротекторов, дает ли это какую-либо клиническую выгоду, и не является ли такая тактика шагом к необоснованной полипрагмазии — остаются без четкого ответа.
Эссенциальные фосфолипиды нередко рассматриваются как препараты, которые благодаря широкому спектру фармакологических эффектов могут быть использованы в фармакотерапии неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, лекарственных поражениях органа (Ивашкин В.Т. и др., 2016, 2017, 2019; Лазебник Л.Б. и др., 2020, 2021). И хотя наиболее крупные исследования по их эффективности, проводимые в последние годы, в основном являются наблюдательными или несравнительными (Dajani A.I. et al., 2015; Maev A.I. et al., 2019), и некоторые спорные вопросы клинической эффективности ЭФЛ в монотерапии окончательно не разрешены, они представляют большой интерес не только как лекарственные средства с собственной фармакологической активностью, но и как биоэнхансеры или биопотенциаторы, которые при использовании в виде комплекса или совместном введении с другим лекарственным веществом могут изменять его фармакологические или фармацевтические показатели (Fong S.Y. et al., 2015; Медведева Н.В. и др., 2015; Оковитый С.В. и др., 2020). В частности, часть введенных внутрь фосфолипидов в кишечнике под влиянием фосфолипаз (например, фосфолипазы А2, лизофосфолипазы) гидролизуется с высвобождением жирных кислот и образованием моноацилглицерина. Последний вместе с солями желчных кислот способен образовывать надмолекулярные образования или ассоциаты — мицеллы. Для образования этих мицелл решающее значение имеет выделение желчи в двенадцатиперстную кишку, которое регулируется холецистокинином, высвобождающимся при повышении концентрации жирных кислот в кишечнике. В состав таких мицелл могут включаться лекарственные вещества, в первую очередь липофильные, введенные вместе с фосфолипидами. Это потенциально обеспечивает их более высокую биодоступность (фармакокинетичеcкий энхансинг),
а, следовательно, увеличение биологического эффекта (фармакодинамический энхансинг) (Kuche K. et al., 2019). Этот компонент действия ЭФЛ позволяет увеличивать абсорбцию лекарственных веществ, которые либо плохо растворимы, либо имеют высокий эффект первого прохождения. Возможные комбинации с ЭФЛ как биоэнхансерами будут рассмотрены ниже.
Эссенциальные фосфолипиды + метионин. Фиксированная комбинация ЭФЛ (300 мг) и метионина (100 мг) была изучена в ряде исследований. Однако только небольшая часть из них является сравнительными, позволяющими оценить взаимопотенцирующее действие компонентов. Так, прием больными с неалкогольным стеатогепатитом 600 мг ЭФЛ и 200 мг метионина 3 раза в сутки в течение 12 нед приводил к более быстрому купированию по сравнению с монотерапией ЭФЛ цитолитического синдрома (к 4-й неделе против 12-й). Влияние препаратов на показатели липидного и углеводного обмена, а также выраженность стеатоза печени не отличались в обеих группах (Фадеенко Г.Д., Кушнир И.Е., 2015). В другом исследовании у больных с НАЖБП применение аналогичной схемы комбинированной терапии в сравнении с препаратом расторопши (2 таблетки 3 раза в сутки) в течение 2 мес также позволило достичь более быстрого снижения трансаминаз, уменьшения выраженности стеатоза печени (по данным УЗИ-исследования) по сравнению с контролем. В отличие от предыдущего исследования, происходило снижение общего холестерина и триглицеридов (Ткач C.М. и др., 2016).
В неинтервенционной наблюдательной программе GOLD стандартная терапия больных с НАЖБП (1001 пациент) дополнялась назначением фиксированной комбинации ЭФЛ (1,8 г/сут) и метионина (600 мг/сут) в течение 1–4 мес. Это позволило добиться уменьшения уровней АЛТ, АСТ, ГГТ, общего билирубина, ЩФ, а также холестерина ЛПНП, общего холестерина, ТГ при одновременном повышении холестерина ЛПВП. Одновременно улучшалось самочувствие (уменьшение выраженности или полное исчезновение боли в правом подреберье) (Ивашкин В.Т. и др., 2015).
Очевидно, наибольшее влияние такая комбинация оказывает на показатели цитолиза гепатоцитов.
Глицирризиновая кислота привлекает устойчивое внимание благодаря уникальному спектру биологической активности (Li X. et al., 2019) и свойствам биоэнхансера, обнаруженным в последние годы (Selyutina O.Y., Polyakov N.E., 2019).
Глицирризиновая кислота + эссенциальные фосфолипиды является единственным доступным для применения препаратом ГК в нашей стране (Фосфоглив♠). Доказано, что в такой комбинации, благодаря формированию смешанных мицелл, почти в два раза увеличивается биодоступность ГК, исходно достаточно низкая (Медведева Н.В. и др., 2015). В доклинических
исследованиях комбинация ГК + ЭФЛ оказалась более эффективной, чем использование только ЭФЛ (Ипатова О.М. и др., 1998).
Клиническая эффективность комбинации была изучена в многочисленных исследованиях. В исследовании ГЕПАРД у больных с НАЖБП, получавших комбинацию ГК + ЭФЛ (в/в 5 мг/сут 3 раза в неделю в течение 2 нед, затем внутрь 70 мг 3 раза в сутки в течение 10 нед), после лечения частота положительной динамики уровня адипонектина составила 57,9%, в то время как на фоне терапии плацебо 10%, достоверно снизился индекс NAFLD fibrosis score (соответственно у 43 против 26%) и повысилось качество жизни (Ивашкин В.Т. и др., 2017). В других исследованиях такое сочетание инициальной и базисной терапии с применением этой комбинации также позволяло добиться уменьшения явлений цитолиза и холестаза, а также выраженности фиброза (по данным эластографии) (Вьючнова Е.С. и др., 2010; Мойсеенко В.А., Манжалий Э.Г., 2014). Эффективность препарата констатирована в национальных рекомендациях по лечению НАЖБП (Ивашкин В.Т. и др., 2016; Лазебник Л.Б. и др., 2021).