Поиск
Озвучить текст Озвучить книгу
Изменить режим чтения
Изменить размер шрифта
Оглавление
Для озвучивания и цитирования книги перейдите в режим постраничного просмотра.

Глава 4. Противодиабетические средства с гепатопротекторной активностью

Бигуаниды

Метформин — производное бигуанидина, обладающее преимущественным инсулин-сенситизирующим действием. Экспериментально установлено, что метформин ингибирует I комплекс ЭТЦ и митохондриальную глицерофосфатдегидрогеназу, участвующую в передаче электронов и протонов в ЭТЦ из цитозоля (Rena G. et al., 2017). В результате нарушения работы ЭТЦ концентрация аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриальном матриксе снижается, что является неблагоприятным условием для протекания реакций глюконеогенеза. На фоне возникающего энергетического дефицита происходит активация АМФ-активируемой протеинкиназы (AMP-activated protein kinase, AMPK), запускающей β-окисление ВЖК, ингибирующей биосинтез и депонирование липидов и повышающей чувствительность гепатоцитов к действию инсулина. Наряду с активацией AMPK, метформин может напрямую уменьшать экспрессию некоторых ферментов, катализирующих реакции глюконеогенеза и липогенеза (Rena G. et al., 2017). Метформин также облегчает захват и анаэробную утилизацию глюкозы энтероцитами, стимулирует секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (подробнее о нем см. раздел «Агонисты рецепторов GLP-1» в главе 4), увеличивает содержание желчных кислот в просвете кишечника и препятствует их всасыванию, а также оказывает антиапоптотический эффект (Conde de la Rosa L. et al., 2019). Определенную роль в развитии эффектов метформина также могут играть изменения состава кишечного микробиома, из которых наиболее характерно увеличение числа грамотрицательных анаэробов, что оказывает благоприятное влияние на соотношение кишечного и печеночного глюконеогенеза (McCreight L.J. et al., 2016), а также снижать уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов и подавлять дифференцировку моноцитов (Rena G. et al., 2017). Принципиальный механизм действия метформина представлен на рис. 4.1.

Рис. 4.1. Основные механизмы действия и клинические эффекты метформина при заболеваниях печени. ЭТЦ — электронтранспортная цепь; ЖК — желчные кислоты; GLP-1 — глюкагоноподобный пептид-1; ATP — аденозинтрифосфат; AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа; ВЖК — высшие жирные кислоты; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; ЛА — лактатацидоз

По данным систематического обзора и метаанализа, метформин способствует нормализации активности печеночных трансаминаз у пациентов с НАЖБП на фоне СД2 (Li Y. et al., 2013) и в его отсутствие (Jalali M. et al., 2020), но не влия­ет на выраженность стеатоза, воспаления, баллонной ­дистрофии гепатоцитов или фиброза (Li Y. et al., 2013). Благодаря уменьшению массы тела и уровней гликированного гемоглобина (HbA1c), нормализации показателей липидного состава крови, а также снижению сердечно-сосудистого риска метформин может оказывать косвенное положительное влияние на динамику НАЖБП, в частности, при применении в комбинации с другими лекарственными средствами, например, тиазолидиндионами (Iogna Prat L., Tsochatzis E.A., 2018; Blazina I., Selph S., 2019). Следует отметить, что прием метформина в течение каждого последующего года ассоциирован с уменьшением на 7% риска ГЦК у пациентов с СД2 (Chen H.P. et al., 2013; Bhat A. et al., 2015); кроме этого, метформин может улучшать выживаемость и предупреждать рецидив после оперативного лечения ГЦК (Seo Y.S. et al., 2016).

Абсолютная биодоступность метформина при приеме внутрь составляет 50–60% и незначительно снижается при приеме пищи. tmax равен 1–3 ч для лекарственных форм с немедленным высвобождением и 4–8 ч — для форм с пролонгированным высвобождением; t1/2 равен 6,2 ч для плазмы и 17,6 ч — для цельной крови, что связано с проникновением метформина в эритроциты (BMS Metformin). Связывание метформина с белками плазмы незначительно; Vss составляет приблизительно 650 л. Метформин выводится преимущественно (до 90%) ренально в неизмененном виде (BMS Metformin). У крыс небольшая часть вводимой дозы препарата метаболизируется в печени при участии цитохромов CYP2C11, CYP2D1 и CYP3A1/2, однако клиническое значение этих реакций не установлено (Choi J. et al., 2006, BMS Metformin).

Наиболее часто (у 30% пациентов) нежелательные реакции на метформин возникают со стороны ЖКТ и включают металлический привкус во рту, диспепсические явления, боль в животе, повышенное газообразование и диарею; в 4% случаев они требуют отмены препарата (Raju B. et al., 2000). При длительном приеме метформина, а также при наличии сопутствующих заболеваний может возникать дефицит витамина B12, связанный с нарушением его всасывания в подвздошной кишке. Наиболее опасной, хотя и редкой нежелательной реак­цией на метформин считается лактатацидоз (ЛА), вероятность развития которого увеличивается при наличии тяжелых нарушений функции почек и/или печени, заболеваний сердечно-сосудистой системы, иммуносупрессии и др. При одновременном приеме метформина с такими препаратами, как бупропион, ламотриджин, топирамат, цефалексин, йодсодержащие контрастные средства и другие, а также этанолом риск развития ЛА также увеличивается. Возникновение гипогликемии при монотерапии метформином сравнительно маловероятно, поскольку он не стимулирует секрецию инсулина, однако она может быть спровоцирована одновременным приемом других сахароснижающих препаратов, а также салицилатов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, фторхинолонов и др. (Corcoran C., Jacobs T.F., 2021).

Агонисты PPARγ

Росиглитазон, пиоглитазон и лобеглитазон (зарегистрирован в Республике Корея) являются производными тиазолидин-2,4-диона (ТЗД). Они оказывают метаболические эффекты путем активации рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором гамма (peroxisome proliferator–activated receptor γ, PPARγ). PPARγ (в изоформах 1 и 2), преимущественно экспрессируются в белой жировой ткани, и в меньших количествах (в изоформе 2) встречаются в скелетных мышцах, печени, поджелудочной железе, миокарде и селезенке. После активации PPARγ транспортируются из цитоплазмы в ядро клетки, где в качестве транскрипционных факторов осуществляют регуляцию экспрессии множества генов, вовлеченных в метаболизм углеводов и липидов (Gastaldelli A. et al., 2006; Ahmadian M. et al., 2013). PPARγ-агонисты уменьшают активность ферментов, катализирующих реакции глюконеогенеза в печени (фосфоенолпируваткарбоксикиназа, глюкозо-6-фосфатаза, пируваткарбоксилаза), увеличивают чувствительность гепатоцитов к действию инсулина (преимущественно благодаря стимуляции секреции адипонектина) и облегчают утилизацию глюкозы, снижают выброс свободных ВЖК адипоцитами и накопление висцерального жира, стимулируют липогенез, дифференцировку адипоцитов и перераспределение жировой клетчатки, а также уменьшают липолиз (Gastaldelli A. et al., 2006; Ahmadian M. et al., 2013). Дополнительной мишенью действия производных ТЗД, играющей немаловажное значение для реализации их фармакологических эффектов, является митохондриальный переносчик пирувата [подробнее о нем см. раздел «Ингибиторы MPC»] (Colca J.R. et al., 2018). Принципиальный механизм действия агонистов PPARγ представлен на рис. 3.1 (см. главу 3).

Для продолжения работы требуется Регистрация
На предыдущую страницу

Предыдущая страница

Следующая страница

На следующую страницу
Глава 4. Противодиабетические средства с гепатопротекторной активностью
На предыдущую главу Предыдущая глава
оглавление
Следующая глава На следующую главу