Агонисты PPARδ
Селаделпар℘ (MBX-8025) — селективный агонист δ- (β-) подтипа PPAR (Jones D. et al., 2017). PPARδ широко распространены в организме и обнаруживаются в печени, кишечнике, поджелудочной железе, миокарде, скелетных мышцах и других органах и тканях. Эндогенными лигандами PPARδ, как и PPARγ, являются ВЖК и их производные (например, простациклин). В активированном состоянии PPARδ индуцируют экспрессию генов, кодирующих трансмембранные транспортеры и адипоцитарные белки-переносчики ВЖК, а также рецепторы PPARγ (подробнее см. раздел «Агонисты PPARγ» в главе 4). Активация PPARδ сопровождается увеличением секреции инсулина и улучшением периферической чувст вительности к нему, облегчением захвата глюкозы и ВЖК, а также интенсификацией β-окисления ВЖК и митохондриального дыхания, что обусловливает гиполипидемическую, гипоинсулинемическую и гипогликемизирующую активность синтетических PPARδ-агонистов (Luquet S. et al., 2005). Принципиальный механизм действия агониста PPARδ селаделпара℘ представлен на рис. 3.1.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 3.1. Основные механизмы действия и клинические эффекты агонистов PPAR при заболеваниях печени. PPAR — рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором; ВЖК — высшие жирные кислоты; AMPK — АМФ-активируемая протеинкиназа; MPC — митохондриальный переносчик пирувата
Селаделпар℘ (10 мг/кг в сутки) оказывал антихолестатическое действие, повышал активность алкогольдегидрогеназы и способствовал нормализации барьерной функции кишечника у мышей с моделью алкогольного повреждения печени (Chu H. et al., 2021). В 12-недельном исследовании II фазы, проведенном на пациентах с ПБХ, не отвечающим на терапию УДХК, селаделпар℘ (50 или 200 мг/сут) нормализовал активность ЩФ и уровень общего билирубина (Jones D. et al., 2017).
Селаделпар℘ быстро (tmax = 1,5 ч) и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь и метаболизируется преимущественно путем окисления (Mao H. et al., 2019). AUC селаделпара℘ находится в линейной зависимости от вводимой дозы и не претерпевает существенных изменений у пациентов с циррозом печени. Препарат и его метаболиты не кумулируют в организме (в том числе при наличии цирроза печени) и выводятся преимущественно ренально (Mao H. et al., 2019). У 4 (16%) пациентов прием селаделпара℘ сопровождался выраженным увеличением активности АЛТ, а также уровня креатинкиназы с развитием миалгии, что привело к отмене препарата во всех случаях (Jones D. et al., 2017). Разработка селаделпара℘ была приостановлена после того, как в исследовании IIb фазы он показал неудовлетворительную эффективность у пациентов с НАСГ при наличии потенциально серьезных неблагоприятных эффектов. Впоследствии связь между обнаруженными эффектами и приемом селаделпара℘ была опровергнута (Harrison S.A., 2020); в настоящее время препарат в уменьшенных дозах (5 и 10 мг) проходит повторную оценку в условиях рефрактерного ПБХ (NCT04620733).
Агонисты PPARα/γ
Сароглитазар℘ (ZYH1, Lipaglyn) — двойной PPARα/γ-агонист, разрешенный к применению в качестве гипогликемизирующего средства у пациентов с СД2, а также гепатопротекторного средства при НАЖБП на территории Индии (Zydus press release). α-Подтип PPAR имеет наибольшее распространение в тканях с высоким уровнем катаболизма ВЖК. При активации PPARα происходит увеличение биосинтеза белков, вовлеченных в процессы захвата и β-окисления ВЖК, гидролиза триглицеридов, митохондриального дыхания и кетогенеза, в то время как уровни ферментов, участвующих в синтезе ВЖК, напротив, снижаются (Yoon M., 2009). Принципиальный механизм действия сароглитазара℘ представлен на рис. 3.1.
За счет высокой аффинности к PPARα и несколько меньшей — к PPARγ (подробнее о PPARγ см. в разделе «Агонисты PPARγ» главы 4) сароглитазар℘ обладает выраженной гиполипидемической и гипогликемизирующей активностью. В клиническом исследовании II фазы EVIDENCES I, включившем 107 пациентов с НАЖБП, СД2 и дислипидемией, сароглитазар℘ (4 мг/сут в течение 24 нед) достоверно снижал уровни печеночных трансаминаз и увеличивал эластичность печени по данным неинвазивной эластографии. В продолживших его исследованиях EVIDENCES II-IV сароглитазар℘ в оптимальной дозе 4 мг/сут эффективно предупреждал прогрессию НАСГ и фиброза печени, уменьшал выраженность стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления, а также снижал инсулинорезистентность и нормализовал показатели липидного состава крови (Gawrieh S. et al., 2019, Zydus press-release).
Биодоступность сароглитазара℘ при приеме внутрь равна ~40% (Lipaglyn booklet); tmax не превышает 1 ч при приеме натощак и увеличивается при приеме с пищей (Jani R.H. et al., 2013); степень связывания с белками равна 96% (Lipaglyn booklet); объем распределения — 20 л (Lipaglyn booklet). Сароглитазар℘ выводится практически исключительно с желчью, преимущественно в неизмененном виде; t1/2 равен 3–6 ч. Для препарата не выявлено склонности к кумуляции, а также каких-либо взаимодействий с ферментами системы CYP450 и потенциальных лекарственных взаимодействий (Lipaglyn booklet; Jani R.H. et al., 2013). Наиболее частые (≥2%) нежелательные эффекты при приеме сароглитазара℘ включают астению, лихорадку и гастрит, обычно протекающие в нетяжелой форме. Препарат следует применять с осторожностью у лиц пожилого возраста, с нарушениями функции печени и/или почек, миопатиями (в том числе в анамнезе) и заболеваниями сердечно-сосудистой системы (Lipaglyn booklet).