Интерлейкины (IL) — это группа растворимых полипептидных медиаторов, продуцируемых различными клетками иммунной системы в процессе межклеточного взаимодействия и участвующих в регуляции нормальных физиологических процессов и формировании защитных реакций организма, а также определяющих не только местное, системное воспаление, но и патофизиологические эффекты внесистемных реакций [1, 2]. Известно, что согласованность функций органов и систем нашего организма происходит на основе общих сигнальных молекул (цитокинов) и их общих внутриклеточных механизмов действия. Про- и противовоспалительные цитокины рассматриваются сегодня как важнейшие медиаторы межклеточных взаимодействий не только в иммунной системе, но и как посредники нейро-иммунно-эндокринных взаимодействий.
Именно поэтому целью настоящей работы стало обобщение данных о роли интерлейкина-4 (IL-4) в функционировании организма и развитии аллергических реакций.
Одним из основных цитокинов является IL-4, впервые описанный в 1982 г. Говардом и Полом Паулем, когда в экспериментальных условиях было обнаружено усиление пролиферации активированных В-клеток под влиянием культуральной среды от Т-клеточной линии EL-4. Новый фактор был расценен как комитоген В-клеток, то есть цитокин, продуцируемый Т-лимфоцитами и способный в супернатанте стимулированных митогеном лаконоса EL-4 клеток поддерживать рост B-лимфоцитов после воздействия иммуноглобулина, заставляя их вступать в S-фазу [3, 4]. Нуклеотидная последовательность для человеческого IL-4 была выделена спустя четыре года после его открытия и оказалась сходной с белком мыши — фактором роста B-клеток мышей — BCGF-I (B-cell growth factor), который представлял собой мономер, состоящий из 129 аминокислот. Молекулярная масса цитокина колебалась от 18 до 22 кД в силу разной степени гликозилирования составляющих его аминокислотных остатков. В последующем было установлено наличие плейотропного эффекта ростового фактора. Оказалось, что он может усиливать пролиферацию различных субпопуляций Т-клеток (после предварительной их активации), а также воздействовать на моноциты, базофилы, эозинофилы, дендритные клетки, фибробласты и др., вовлекая их в различные процессы межклеточного взаимодействия, поэтому BCGF-I был переименован в IL-4 [5, 6].
В настоящее время IL-4 рассматривается как один из представителей подкласса иммуноиндуцированных цитокинов, относится к семейству со структурой 4α-спиральных цитокинов, связывается с рецепторами типа I, несущими α- и γ-цепи (IL-4Rαγ), к которым могут быть также отнесены IL-5, IL-3 и гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Основным источником IL-4 являются Т-хелперы, стимулированные митогеном или антигеном, а также тучные клетки, стромальные клетки костного мозга, базофилы, эозинофилы и др. Воздействие IL-4 на наивные Т-клетки стимулирует их к пролиферации и дифференцировке в клетки Th2, которые аутокринно синтезируют IL-4 [7]. Кроме того, каждый из представителей данной группы цитокинов действует как гемопоэтический фактор роста, а клеточные рецепторы для них относятся к гемопоэтиновым. Так, IL-4 совместно с цитокинами своего подкласса участвует в развитии костномозговых клеток-предшественников. Один IL-4 не изменяет интенсивность пролиферации этих клеток, но усиливает митотические процессы при взаимодействии с другими ростовыми факторами: в сочетании с GM-CSF обеспечивает более активное размножение клеток гранулоцитарного и моноцитарного ростков дифференцировки, с эритропоэтином — эритроидных предшественников, с IL-1 — клеток — предшественников мегакариоцитов [7, 8]. При этом ген, кодирующий синтез IL-4, связан с геном для IL-5 и вместе с генами для IL-3 и GM-CSF образует цитокиновый кластер в длинном плече 5-й хромосомы человека, что и стало причиной отнесения данных цитокинов к одному подклассу [9].
Особенностью IL-4, которая отличает его от других представителей данного подкласса цитокинов, является наличие видовой специфичности: IL-4 человека оказывает биологическое действие только на клетки человека и обезьян, а IL-4 мыши действует только на клетки мышей [8, 10].
Известно, что при попадании в организм аллергена он фагоцитируется (поглощается) антиген-презентирующей клеткой (дендритной клеткой, макрофагом и др.) и фрагментарно представляется на ее мембране. После повторного попадания в организм аллерген может связываться с поверхностными IgE-рецепторами аллергенспецифических В-лимфоцитов, которые в десятки тысяч раз более эффективны в представлении очень малых количеств растворимых антигенов Т-лимфоцитам, чем макрофаги или дендритные клетки. Распознавание комплекса «антиген–молекула II класса MHC» Тh2-лимфоцитом приводит к его активации и, как следствие, образованию цитокинов, основным из которых является IL-4, обеспечивающий индукцию синтеза IgE.
На активированном Тh2-лимфоците экспрессируется рецептор CD154, который, связываясь с CD40 на В-клетке, запускает переключение последнего на синтез только IgE, при этом стимуляция переключения класса генов иммуноглобулина в В-клетках происходит под действием IL-4 [10], а сам процесс переключения может проходить последовательно: один В-клеточный клон продуцирует иммуноглобулины разных изотипов с различными эффекторными функциями (IgM, IgG и IgE, так называемое прямое изотипическое переключение) и автономно (независимо), когда В-лимфоцит продуцирует иммуноглобулины только одного изотипа — IgE. IL-4 обеспечивает активацию обоих механизмов переключения синтеза антител, но автономный механизм в сочетании с прямым лигандным взаимодействием В- и Th2-лимфоцитов объясняет более раннее появление IgE при аллергических заболеваниях по отношению к другим классам иммуноглобулинов [11–13].
Действие IL-4 начинается с процесса его связывания со специфическими поверхностными рецепторами, которые экспрессируются на различных клетках. Впервые рецепторы к IL-4 были выявлены на покоящихся T-, B-клетках, макрофагах, тучных клетках, на стромальных клетках костного мозга, клетках печени, мышцах, фибробластах. Выделяют два типа рецепторов к IL-4: первый состоит из субъединиц IL-4Rα с общей γ-цепью, расположен в основном на гемопоэтических клетках и играет важную роль в процессе переключения альтернативно активированных макрофагов (ААМЕ). Экспрессия рецепторов 1-го типа зависит от фосфорилирования фактора STAT6, которое происходит через активацию киназ семейства Janus (JAK1 и JAK3), формирующих стыковочные участки для транскрипции фактора, его димеризации и перемещения в ядро клетки [14, 15]. Кроме того, STAT6 способствует транскрипции GATA3 (индуктор активации Th2-клеток) и MHCII, следствием чего является переключение В-клеток на синтез IgE. Рецептор 1-го типа также активирует IRS1 и/или IRS2, что приводит к увеличению митогенеза и ингибированию апоптоза через несколько сигнальных путей. Второй тип рецепторов к IL-4 состоит из субъединиц IL-4Rα и IL-13Rα1. Рецепторы 2-го типа могут служить рецепторами не только для IL-4, но и для IL-13, что объясняет общие биологические функции и свойства цитокинов, так как они имеют общую цепь в индивидуальных рецепторных комплексах: высокоаффинный гетеродимерный рецептор для IL-13 содержит цепи α1 (IL-13α1) и α2 (IL-13α2), цепь α1 является общей сигналпроводящей для обоих цитокинов [4, 14, 16, 17]. Мембраносвязанный IL-13Rα1 обладает низким сродством к IL-13, но при димеризации с IL-4Rα приобретает высокую аффинность к IL-13. Второй рецептор — IL-13Rα2 — обладает высоким сродством к IL-13 и легко с ним связывается, но механизм передачи сигнала до конца еще не выяснен [18]. В противоположность этому IL-4 вначале связываются с IL-13Rα1, а затем димеризируются с IL-4Rα, чтобы активировать сигнальный каскад для обоих интерлейкинов. Рецепторы 2-го типа экспрессируются эндотелиальными клетками, фибробластами, их активация происходит через киназы семейства JAK (JAK1 и TYK2) и зависит от фосфорилирования факторов STAT6 и STAT3, которые также определяют транскрипцию Th2 и IgE-связанных генов. С рецепторами II типа связывают выраженность гиперреактивности дыхательных путей и производство слизи при респираторной аллергии [6, 18].