Глава 7. Метастазирование рака молочной железы

Метастазирование — заключительная стадия морфогенеза опухоли, сопровождающаяся ее определенными гено- и фенотипическими перестройками.

Процесс метастазирования связан с распространением опухолевых клеток из первичной опухоли в другие органы.

Пути метастазирования:

• лимфогенный;
• гематогенный;
• периневральный;
• имплантационный.

Процесс метастазирования объясняется с помощью теории метастатического каскада, в соответствии с которой опухолевая клетка претерпевает цепь (каскад) перестроек, обеспечивающих распространение в отдаленные органы.

Метастатический каскад условно может быть разделен на че­-
тыре этапа:

• формирование метастатического опухолевого субклона;
• инвазия в просвет сосуда;
• циркуляция опухолевого эмбола в кровотоке (лимфотоке);
• оседание на новом месте с формированием вторичной опухоли.

Факторы выживания опухоли в кровотоке:

• опухолевая клетка запускает вокруг себя коагуляционный каскад:
  1. фосфатидилсерин — создает условия для адгезии тромбоцитов;
  2. факторы свертывания — активируют тромбоциты и запускают процесс коагуляции;
• результат — опухолевая клетка защищена оболочкой из тром­боцитов;
• опухолевые клетки метастаза не могут стать полноценной опухолью, пока не образуются сосуды. Для этого опухолевые клетки выделяют фактор роста эндотелия сосудов и фор­ми­руют предшественники эндотелиальных клеток. Новообра­зо­ван­ные сосуды не вполне полноценные. Это ведет к развитию гипоксии и дефициту питательных веществ в опухоли.

Факторы, определяющие метастазирование опухолей в определенные опухоли:

• специфика обмена веществ в органе;
• особенности лимфо- и кровоснабжения;
• низкая эффективность механизмов антибластомной резистентности;
• положительный хемотаксис.

Основные органы, в которые метастазируют опухоли молочной железы:

• легкие;
• кости;
• печень;
• головной мозг.

Клинические проявления прогрессирования многообразны. Зависят:

• от локализалации;
• количества метастатических очагов;
• сопутствующей патологии.

Тяжелая дисфункция органов вследствие опухолевого поражения, которая характеризуется выраженными клиническими симптомами, лабораторными изменениями и быстрым прогрессированием опухолевого процесса, называется висцеральным кризом.

• Молекулярный подтип опухоли в определенном смысле может являться предиктором прогрессирования.
• Опухоли люминального А-подтипа, позитивные по рецепторам эстрогена (ER+), распространяются в кости чаще, чем опу­холи с трижды негативным подтипом.
• Опухоли c фенотипами НER2 и ТН (тройной негативный) имеют склонность к метастазированию в головной мозг.
• Дольковые карциномы обычно метастазируют в брюшину и яичники.

Метастазирование в те или иные органы, ассоциированное с молекулярно-биологическими подтипами и факторами микроокружения, представлены на рис. 7.1.

• В настоящее время в литературе обсуждается вопрос о доклиническом выявлении метастатической болезни.
• Минимальная остаточная болезнь определяется наличием злокачественных клеток, которые невозможно обнаружить с по-
  мощью обычных методов визуализации и лабораторных тестов.
• Диссеминированные опухолевые клетки (ДОК) в костном мозге и/или циркулирующие опухолевые клетки (ЦОК) в периферической крови — суррогаты минимальной остаточной бо­-
  лезни, которые можно использовать для прогнозирования безрецидивной выживаемости и общей выживаемости, а также для ответа на лечение.

Диссеминированные опухолевые клетки

• Представляют собой эпителиальные клетки, которые интерпретируются как микрометастазы и стадируются как М1.
• Для их определения используется иммуногистохимическое исследование.
• Данные клетки представлены крупным гиперхромным ядром и множественными нуклеолами, но чаще всего это недифференцированные клетки неясного происхождения, что заставляет морфолога сделать предположение о их негемопоэтической природе. Положительная реакция как минимум одной клетки на цитокератины в костном мозге расценивается как факт диссеминации.
• Прогностическое значение ДОК, обнаруженных в костном мозге после адъювантной химиотерапии, связано с плохим прогнозом и отрицательной корреляцией с выживаемостью пациентов.
• Обнаружение ДОК до хирургического вмешательства на ранней стадии заболевания также является независимым прогностическим фактором ухудшения общей выживаемости.

Рис. 7.1. Молекулярно-биологические подтипы и факторы микроокружения, ассоциированные с метастазированием в кости, печень, головной мозг, легкие и лимфатические узлы

• Существует корреляция между молекулярно-биологическими подтипами РМЖ и наличием ДОК в костном мозге:

1. ДОК у больных с люминальным А-подтипом коррелирует с худшими показателями общей выживаемости и безрецидивной выживаемости по сравнению с другими группами;
2. самые низкие показатели у больных базальноподобным под­типом;
3. для всех подтипов риск рецидива был значительно выше у пациентов с положительными ДОК, чем в группе, где ДОК не определялись.

Циркулирующие опухолевые клетки

• ЦОК в периферической крови у пациентов со злокачественными новообразованиями впервые были описаны в 1869 г. Томасом Эшворфом.
• Для выявления ЦОК достаточно 7,5 мл образца периферической крови.
• ЦОК подвергаются детекции с использованием антител, направленных на взаимодействие с тремя белками: цитокератином, адгезивной молекулой эпителиальных клеток (EpCAM) и CD45. Кроме того, ядра клеток флюоресцентно окрашиваются ядерным красителем DAPI (4’, 6-диамидино-2-фенилиндол).
• ЦОК определяются как положительные клетки, экспрессирующие ядерные и эпителиальные антигены к молекулам адгезии эпителиальных клеток (EpCAM) и CK, но отрицательные по экспрессии к CD45.
• Обнаружение по крайней мере одной ЦОК на 7,5 мл образца крови считается положительным результатом.
• ЦОК могут быть обнаружены на ранних стадиях заболевания РМЖ, и их наличие коррелирует с высоким риском рецидивирования заболевания.
• В настоящее время остается неясным, являются ли ДОК теми же самыми клетками, что и ЦОК.
• В проспективном рандомизированном исследовании SUCCESS Rack et al. показано, что ЦОК определяли у 21,5% из 2026 пациентов на ранних стадиях РМЖ до проведения химио­те­ра­пии и у 22,1% из 1492 пациентов после завершения химио­те­ра­пии. Таким образом, наличие ЦОК до системной химиотерапии — независимый прогностический фактор худшего прогноза выживаемости.
• В исследованиях GeparQuattro и GeparQuinto было показано, что ЦОК присутствовали примерно у 22% пациентов и не существует корреляции между наличием ЦОК и лечебным ответом опухоли после предлечения.
• Изучение прогностической роли ЦОК у пациентов с метастатическим РМЖ показало, что повышение количества ЦОК связано со значительно более коротким периодом до прогрессирования и ухудшением показателей общей продолжительности жизни (референс — ЦОК <5 клеток).
• Наличие ЦОК не коррелирует с гистологическим типом и молекулярным подтипом опухоли.