- По данным GLOBOCAN (май 2019 г.), в 2018 г. в мире из 18 078 957 случаев злокачественных опухолей всех локализаций было зарегистрировано 2 088 849 (11,6%) новых случаев рака молочной железы (РМЖ).
- Из 9 555 027 умерших от рака пациентов от РМЖ погибло 626 679 (6,6%).
- В 2018 г. в мире РМЖ занял первое место по заболеваемости в десятке лидеров разных локализаций — 46,3. По смертности эта патология стоит у женщин на втором месте после рака легкого, составляя 13 случаев на 100 тыс.
- В странах Евросоюза ежегодно регистрируют 370 тыс. новых случаев РМЖ с самым высоким уровнем заболеваемости в Дании, во Франции и в Великобритании.
- В России эта патология — лидер по заболеваемости с 1985 г. За последние 30 лет как заболеваемость, так и смертность увеличились в 4 раза. Ежегодно от рака данной локализации погибает 23 тыс. женщин разного возраста.
- Вероятность диагностики РМЖ неравномерна и повышается с возрастом:
- из 1 тыс. женщин в возрасте 30 лет в последующие 10 лет заболевание будет обнаружено у 4;
- из 1 тыс. женщин в возрасте 50 лет в последующие 10 лет РМЖ будет диагностирован у 20;
- из 1 тыс. женщин в возрасте 70 лет в последующие 10 лет данное заболевание будет диагностировано в 37 случаях.
- В среднем РМЖ диагностируют у 120–130 женщин из 1 тыс., т.е. у каждой 8-й, а 20–30 женщин умирает от этого заболевания.
- Значительные различия в заболеваемости между развитыми и развивающимися странами, связанные с дальнейшей урбанизацией и все более широким принятием западного образа жизни, а также исследования, проведенные с мигрантами, указывают на возможность в ряде случаев избежать развития опухоли.
Факторы риска
К факторам риска развития РМЖ относят эндогенные или экзогенные воздействия на организм, которые в той или иной мере способствуют развитию заболевания. Знание их необходимо для формирования так называемых групп риска, требующих более тщательного наблюдения (рис. 1.1).
Факторы риска РМЖ
- Риск РМЖ мультифакторный:
- пол;
- возраст;
- семейная история;
- раннее менархе и поздняя менопауза;
- поздние первые роды;
- длительная менопаузальная гормонотерапия (МГТ);
- лучевая терапия на область грудной стенки в анамнезе;
- доброкачественные пролиферативные заболевания в анам-
незе; - повышенная маммографическая плотность тканей;
- мутации BRCA 1, 2 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3, 2017 ).
Модель Гейла для определения риска развития РМЖ. Эта модель предсказывает риск развития рака в течение 5 лет или ожидаемой продолжительности жизни.
- Параметры, учитываемые в модели:
- возраст;
- число факторов рака у родственников первой степени родства;
- возраст менархе;
- возраст при рождении первого ребенка;
- количество предыдущих биопсий груди;
- наличие атипичной гиперплазии в биоптате
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1.1. Факторы риска развития рака молочной железы
- Категория высокого риска по модели Гейла:
- носители мутаций генов BRCA 1 и 2;
- женщины, у которых родственники первой степени родства болели РМЖ;
- женщины с наличием рака in situ в анамнезе;
- женщины с вероятностью развития РМЖ в ближайшие 5 лет или в течение жизни более 1,66%.
Экзогенные факторы риска
- Алкоголь:
- ежедневное употребление 2 доз алкоголя (50 мл) приводит к возрастанию риска в 1,4–1,7 раза. Особое значение для этого фактора имеет сочетание его с другими;
- 2–3 дозы в 50 мл/сут увеличивают риск РМЖ на 20%. Считается, что это связано с индуцированной гиперэстрогенией, а в экспериментальных исследованиях показано, что эта доза способна вызвать мутацию в гене BRAF (ген, кодирующий серин/треониновую протеинкиназу B-raf).
- Радиация:
- при обследовании выживших после бомбардировки Хиросимы и Нагасаки, получивших большую разовую дозу облучения, зафиксировано увеличение риска, в том числе
и РМЖ; - доза в 100 рад способна увеличить риск в 3 раза;
- лучевая терапия на область грудной стенки по поводу лимфомы Ходжкина (обследована группа пациенток от 10 до 30 лет, получавшая терапию в конце прошлого века). Повышение риска зафиксировано начиная с 8-летнего интервала, вплоть до 25-летнего).
- Пестициды:
- хлорорганические пестициды не влияют на риск развития
РМЖ.
- Профессиональные вредности:
- к числу самых производимых в промышленных масштабах газов относится окись этилена, применяемая, к примеру, в стерилизации хирургических инструментов. Контакт с ней увеличивает риск развития РМЖ (из 7576 обследованных заболевание возникло у 319);
- работа в ночную смену. Обследована когорта медицинских сестер и стюардесс (многотысячные метаанализы). Увеличение риска зафиксировано на 40%, вне зависимости от наличия других факторов риска. Считается, что воздействие света в ночное время препятствует выработке мелатонина, который является фактором, препятствующим росту и пролиферации клеток.
Эндогенные факторы риска
- Пол:
- соотношение заболевших мужчин и женщин 1:~100;
- заболеваемость РМЖ у мужчин составляет 1% показателя заболеваемости у женщин, поэтому РМЖ можно назвать женской опухолью.
- Возраст:
- от 35 до 65 лет риск увеличивается в 6 раз; пиковый возраст — 6-я, 7-я декада жизни;
- наблюдается четкая зависимость заболеваемости от возраста — до 75% всех случаев РМЖ приходится на период постменопаузы; 1/4 случаев приходится на возраст до 50 лет; до 35 лет заболеваемость менее 5%.
- Репродуктивный статус:
- при раннем менархе (до 13 лет) риск возрастает на 2,5% в год. При этом взаимосвязь с определенным подтипом не обнаруживается;
- нерегулярный менструальный цикл;
- поздняя менопауза (после 55 лет);
- поздние первые роды — в 2 раза увеличивается риск у первородящих после 30 лет по сравнению с 20-летним возрастом;
- установлено краткосрочное повышение риска, связанное с каждой беременностью. Между 5 и 10 годами после родов наблюдается защитный эффект родов;
- у потомства женщин, имевших преэклампсию или эклампсию в родах, выявлено снижение риска РМЖ (OR = 0,48);
- у женщин с большой массой плода при рождении относительный риск повышен на 23%;
- установлена положительная корреляция длины плода при рождении с риском РМЖ: у младенцев с большей длиной при рождении относительный риск повышен;
- снижение риска, связанного с репродуктивным анамнезом, ограничивается рецептор-положительными случаями РМЖ. К тому же РМЖ не влияет на риск развития тройного негативного рака;
- связи между искусственным абортом и повышением риска РМЖ в исследованиях не выявлено;
- длительное грудное вскармливание (в течение 1 года и более) снижает риск РМЖ, причем тем сильнее, чем продолжительнее период лактации. Существует статистически значимое снижение относительного риска на 4,3% после каждых 12 мес грудного вскармливания в дополнение к 7% снижению риска после каждых родов. Снижение риска стойко сохраняется в течение жизни.
- Семейный анамнез:
- наличие родственников первой степени родства, болевших в пременопаузе, или двустороннего РМЖ — один из самых серьезных факторов риска;
- повышен риск возникновения ряда форм опухолей среди родственников первой (родители, братья, сестры, дети) и второй (бабушки, тети, дяди, внуки, племянники) степени родства у заболевшего в отдельно взятой семье;
- анамнестические данные о семейной онкологической патологии [карцинома эндометрия, рак яичников, рак толстой кишки, рак слюнных желез, меланома, преинвазивный РМЖ (DCIS — протоковая карцинома in situ), дольковая карцинома in situ] относятся к факторам, при которых увеличение риска возникновения патологии возрастает в 2 раза;
- семейному раку не свойственны типичные признаки наследственного рака, его отличает накопление спорадических случаев в семье, отсутствие какого-либо порядка наследования и возраста возникновения;
- риск семейного рака возрастает с количеством заболевших в семье лиц, близостью их родственной связи и возрастом в момент заболевания — чем моложе возраст заболевшего, тем выше вероятность;
- наличие одного родственника первой степени родства, болевшего РМЖ, увеличивает риск в 2 раза, двух — в 3 раза, трех и более — в 4 раза.
- Рентгенологическая плотность ткани молочных желез: при высокой плотности ткани — более 75% риск повышен в 4–6 раз.
- Генетические факторы.
- До 10% злокачественных новообразований молочной железы связано с герминальными мутациями.
- Гены предрасположенности к РМЖ в соответствии с их распространенностью и уровнем риска делят на три класса: высокопенетрантные (с самой высокой вероятностью развития рака), умеренно пенетрантные и низкопенетрантные.
- Открытие в середине 1990-х годов генов предрасположенности к РМЖ (1994 г. — BRCA1, 1996 г. — BRCA2) создало основу современной медико-генетической экспертизы данного заболевания.
- Мутации данных генов не сцеплены с полом, поэтому могут передаваться от обоих родителей. Потомство имеет 50% риск наследования мутаций.
- Оба гена относятся к классическим генам-супрессорам, функция которых заключается в поддержании стабильности генома за счет процессов репарации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
- Носителями мутаций в одном из генов BRCA становятся 0,25% женщин и мужчин (1 человек из 400).
- У ашкеназов носительство встречается в 10 раз чаще (у 1 из 40 человек — 2,5%).
- Из 100 женщин-носительниц мутации:
- до 40 лет РМЖ разовьется у 20;
- до 60 лет — у 55 женщин;
- до 80 лет — в 82 случаях.
- Вероятность носительства определяется анамнестическими данными:
- РМЖ или рак яичников у родственниц моложе 40 лет;
- двусторонний РМЖ или мультицентричный рост опухоли у кровных родственниц;
- несколько случаев РМЖ в семье;
- РМЖ у родственников-мужчин;
- случаи других раков в семье (матки, толстой кишки);
- этническая принадлежность к ашкенази.
- Достоверно установлено, что возрасте до 30 лет более 1/3 случаев РМЖ генетически обусловлены.
- Мутации генов BRCA1 или BRCA2 — самый мощный фактор риска, при котором наблюдается повышение индивидуального риска более чем в 90 раз.
- Риск РМЖ у носителей мутаций в 10–30 раз превышает общепопуляционный, составляя 41–90% в течение жизни, риск развития рака яичников составляет 8–62% (в зависимости от исследуемой популяции).
- У заболевших РМЖ значительно повышен риск рака противоположной молочной железы — 83% для носительниц мутации BRCA1 и 62% для носительниц мутации BRCA2 в возрасте до 70 лет.
- Максимальная заболеваемость приходится на возраст от 30 до 50 лет.
- Наличие у заболевших в возрасте до 50 лет родственника, болевшего РМЖ до 50 лет, увеличивает вероятность данных мутаций на 25%. Риск мутаций повышается при раке яичников у кого-либо из родственников первой степени родства, двустороннем раке или сочетании РМЖ и рака яичников.
- BRCA1 локализован в хромосоме 17g 21. Мутации данного гена увеличивают риск развития повторного РМЖ и по сравнению со спорадической формой заболевания отличаются низкой степенью дифференцировки, высоким митотическим индексом, чаще ассоциированы с отрицательным рецепторным статусом (ER-, HER2-), высокой экспрессией циклина Е и р53;
- BRCA2 локализован в хромосоме 13g 12–13. Мутации данного гена увеличивают риск возникновения РМЖ на 60–85%, рака матки (в 4 раза), мужского РМЖ (в 15 раз), рака простаты в более молодом возрасте (в 4 раза), рака поджелудочной железы (в 3 раза), рака желудка (в 2 раза), меланомы.
- BRCA1-ассоциированный РМЖ имеет характерные особенно-
сти в отличие от BRCA2-ассоциированного и спорадического РМЖ: - возникает в более молодом возрасте и имеет более агрессивные характеристики — высокую степень злокачественности, высокий пролиферативный индекс и тройной негативный фенотип (РЭ-/РП1-/НЕR2-);
- мутации гена BRCA1 встречаются в 9–48% случаях базальноподобного рака, при этом результаты лечения различны;
- у 20% носителей мутаций BRCA1 встречается медуллярный рак. BRCA2-ассоциированный рак чаще РЭ+ и имеет лучший прогноз.
- У носителей данных мутаций повышен риск развития других опухолей: при мутации BRCA2 — рака поджелудочной железы, рака простаты и РМЖ у мужчин, при BRCA1 — меланомы:
- у носителей мутации BRCA2 риск рака простаты повышен от 2 до 6 раз, характерно развитие агрессивных опухолей (показатель Глисона >8) с плохим прогнозом;
- риск РМЖ у мужчин повышен почти в 100 раз (у 1 из 10) и достигает 7–8% (по сравнению с общепопуляционным — всего 1%, 0–1 из 1000).
- Мутации в недавно открытых генах CHECK 2, NBS1 также отвечают за предрасположенность к РМЖ. Повышение индивидуального риска в 2–10 раз.
- Герминальные мутации в генах PTEN, ТP53, АТМ повышают индивидуальный риск менее чем в 2 раза.
- Высокопенетрантный синдром Ли–Фраумени обусловлен герминальной мутацией гена TP53, повышает риск РМЖ в 8–10 раз, особенно у женщин до 45 лет, и связан с развитием широкого спектра неоплазий в молодом возрасте: мягкотканых сарком, остеосарком, острой лейкемии, рака толстой кишки, адренокортикального рака и опухолей мозга;
- у носителей мутаций TP53 отмечена высокая частота HER2-по-
зитивного РМЖ — в 67–83% случаев.
- Синдром Коудена вызывается герминальной мутацией в гене PTEN, характеризуется развитием множественных гамартом и/или опухолей различных органов и тканей — кожи, слизистых оболочек, щитовидной железы, эндометрия и мозга:
- у женщин-носительниц мутаций PTEN с синдромом Коудена повышен риск развития железисто-кистозной мастопатии и высокий пожизненный риск развития РМЖ (77–85%).