Процесс разработки нового лекарственного препарата — чрезвычайно трудоемкий, длительный и дорогостоящий. Тщательно спланированные и надлежащим образом проведенные и корректно транслированные в клиническую картину результаты доклинических исследований позволяют сократить эти затраты.
Доклиническое (неклиническое) исследование — это химическое, физическое, биологическое, микробиологическое, фармакологическое, токсикологическое и/или другое экспериментальное исследование или ряд исследований испытуемого объекта. В качестве испытуемого объекта может выступать лекарственное вещество, изделие медицинского назначения, косметическое средство, пищевой продукт, пищевая добавка и химические вещества самого разного назначения, которые оказывают влияние на окружающую среду и здоровье человека.
Разработка лекарственного препарата представляет собой поэтапный процесс, включающий оценку данных о его эффективности и безопасности как для животных, так и для человека. Основная цель доклинической оценки безопасности лекарственного препарата состоит в том, чтобы определить:
1) его токсическое влияние на органы-мишени;
2) зависимость от вводимой дозы;
3) связь с экспозицией (системным воздействием);
4) потенциальную обратимость токсических эффектов (часть животных подвергается отсидке после окончания введения испытуемого препарата).
Эти данные используют для определения исходной безопасной дозы и диапазона доз для клинических исследований, а также для установления параметров клинического мониторинга потенциальных нежелательных эффектов. Доклинические исследования безопасности должны быть достаточными для выявления нежелательных эффектов, которые могут возникнуть в условиях планируемых клинических исследований.
Доклинические исследования проводят в исследовательских организациях, испытательных центрах и/или лабораториях, имеющих необходимую материально-техническую базу и персонал соответствующей квалификации.
Место доклинических исследований на этапах создания лекарственного препарата и системы надлежащих практик, регулирующих жизненный цикл лекарственного препарата, представлено на рис. 1.1, а объем полного цикла доклинического исследования оригинального препарата и стандарты качества этих исследований — на рис. 1.2.
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1.1. Этапы создания лекарственного препарата и система GxP. АФС — активная фармацевтическая субстанция; ГЛФ — готовая лекарственная форма; GCP — надлежащая клиническая практика (good clinical practice); GLP — надлежащая лабораторная практика (good laboratory practice); GMP — надлежащая производственная практика (good manufacturing practice); QPBR — надлежащая практика научных исследований (quality practices in basic biomedical research); GPP — надлежащая фармацевтическая (аптечная) практика (good pharmacy practice); GSP — надлежащая практика хранения (good storage practice); GVP — надлежащая практика фармаконадзора (good pharmacovigilance practice)
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1.2. Взаимодополняющие стандарты качества доклинических исследований лекарственных препаратов в полном цикле доклинических исследований. АФС — активная фармацевтическая субстанция; ДИ — доклинические исследования; ЛП — лекарственный препарат; МРД — местнораздражающее действие; ФК — фармакокинетика; ADME — скрининговый компьютерный фармакокинетический анализ; AUC — площадь по фармакокинетической кривой; Cl — клиренс; Cmax — величина пиковой концентрации; F — биодоступность; GLP — надлежащая лабораторная практика (good laboratory practice); QPBR — надлежащая практика научных исследований (quality practices in basic biomedical research); T1/2 — период полувыведения; Tmax — время достижения пиковой концентрации в крови
Проведение доклинического исследования регулируется правилами надлежащей лабораторной практики (good laboratory practice, GLP) — системой требований к планированию, организации и проведению доклинического исследования веществ, контролю их качества, оформлению и проверке результатов, отчету о доклиническом исследовании. Цель GLP — получить качественные и достоверные данные в рамках доклинического исследования. При соблюдении правил GLP можно говорить о том, что в результате доклинического исследования будут получены релевантные, достоверные, воспроизводимые, этичные, верифицируемые результаты, которые станут общественным достоянием.
GLP регулирует проведение доклинического исследования общей и специфической токсичности, фармакологической безопасности и вторичной фармакодинамики лекарственного средства. При выполнении фармакокинетических и первично-фармакодинамических испытаний жестких требований к соблюдению норм практики нет, однако используют отдельные ее элементы.
Для того чтобы обеспечить качество биомедицинских исследований, эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) разработали качественную практику базовых биомедицинских исследований (quality practices in basic biomedical research, QPBR), которая в отличие от правил GLP носит рекомендательный характер.
Полный цикл доклинического исследования проводят в том случае, если испытуемый объект представляет собой оригинальный лекарственный препарат и включает изучение его токсикологических характеристик, фармакокинетики и фармакодинамики. Деление доклинических исследований на фармакологические и токсикологические достаточно условно (рис. 1.3).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1.3. Разделение доклинических исследований на токсикологические (ТИ) и фармакологические (ФИ). ОТ — общая токсичность; СТ — специфическая токсичность; ТК — токсикокинетика; ФБ — фармакологическая безопасность; ФД — фармакодинамика; ФК — фармакокинетика
Доклиническая оценка безопасности, проводимая с целью государственной регистрации лекарственных препаратов, обычно включает следующие этапы: