Сяолянь Ву, Линь Чжу, Патрик С. МаС. Ву, Л. Чжу, П.С. Мa
Институт рака Университета Западной Вирджинии, Онкологический центр Мэри Бэбб Рэндольф, Медицина, Университет Западной Вирджинии, Моргантаун, Западная Вирджиния, США. Е-mail: pcma@hsc.wvu.edu
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_7
Аннотация. Установлено, что хромосомные перестановки или возникающие в результате них химерные гены, представляющие собой драйверное онкогенное изменение генома, являются распространненым событием в различных злокачественных новообразованиях человека. Семейство генов NTRK содержит NTRK1, NTRK2 и NTRK3, которые кодируют белки киназного рецептора тропомиозина A, B и C (TRKA, TRKB, TRKC) соответственно. TRKA, TRKB и TRKC могут активироваться специфическими лигандами, такими как фактор роста нервов (NGF), нейротрофический фактор ГМ (BDNF) и нейротрофин-3 (NT-3). Интересно отметить, что, хотя химерные гены NTRK при опухолевых заболеваниях человека в целом встречаются относительно редко, было обнаружено, что они присутствуют в самых различных типах опухолей, включая злокачественные новообразования как у детей, так и у взрослых. Признание того, что химерные гены NTRK представляют собой драйверное геномное явление, в последние годы привело к появлению впечатляющих клинических терапевтических разработок, продемонстрировавших эффективность и безопасность ингибиторов TRK. Недавно FDA одобрило ларотректиниб℘ как препарат для лечения положительных по NTRK опухолей независимо от их гистологии. В данной главе рассматриваются биологические характеристики химерных генов NTRK, противоопухолевая эффективность ингибиторов TRK, разработка клинических исследований, а также проблемы и будущие перспективы терапии злокачественных новообразований, направленной на NTRK, при этом особый акцент сделан на рак легкого.
Ключевые слова. NTRK • Химерный ген • Ингибитор тирозинкиназы • Рак • Биомаркер • Таргетная терапия • Рак легкого
Введение
Первоначально было установлено, что хромосомные генетические перестройки при раке как онкогенное геномное событие представляют собой распространненое явление при гематологических злокачественных новообразованиях, например BCR/ABL при хроническом миелогенном лейкозе. Впоследствии стало очевидным, что они встречаются также при злокачественных солидных опухолях, таких как рак предстательной железы (TMPRSS2-ERG) и саркомы [t (11:22) (p24; q12)]. В последние годы становится все более общепризнанным, что перестановки генов в опухолях, приводящие к химерным онкогенам, довольно часто встречаются в солидных опухолях, в том числе при раке легкого. Кроме того, открытие и описание таких промотирующих рак химерных генов также способствовали разработке множества новых таргетных терапевтических препаратов для ингибирования соответствующих гибридных онкобелков. Таргетная терапия при раке легкого против онкогенных химерных онкобелков уже включает в себя кризотиниб, церитиниб, алектиниб, бригатиниб℘ и лорлатиниб℘ против химерного ALK; кризотиниб против химерного ROS1 и кабозантиниб против химерного RET. Недавно семейство генов NTRK было признано в качестве нового класса онкогенных химерных генов, которые не только важны для рака легкого, но также играют ключевую роль в онкогенезе широкого спектра солидных злокачественных новообразований человека, в равной мере как детских, так и взрослых. Что еще более важно, разработка таргетных терапевтических препаратов к NTRK быстро набирала обороты и недавно они получили одобрение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) в США, что положило начало новой эре геномно-персонализированной терапии опухолей.
Семейство генов NTRK содержит NTRK1, NTRK2 и NTRK3, которые кодируют белки киназного рецептора тропомиозина A, B и C (TRKA, TRKB, TRKC) соответственно (рис. 1). Ген NTRK1 расположен на хромосоме 1q23.1. Первоначально он был обнаружен как химерный ген с тропомиозином в 1980-х годах и как один из онкогенов в опухолях человека [45, 52, 60]. Белок TRKA представляет собой гликопротеин 140 кДа, который состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного тирозинкиназного домена [27]. TRKA димеризуется и подвергается аутофосфорилированию при активации, а затем вызывает последующую нисходящую активацию внутриклеточных сигнальных путей [27, 32].
&hide_Cookie=yes)
Рис. 1. Схематические диаграммы, показывающие структуру белков семейства TRK и слияние с геном-партнером. Семейство генов нейротрофических тирозиновых киназных рецепторов содержит гены NTRK1, NTRK2, и NTRK3, NTRK1, NTRK2 и NTRK3, которые кодируют белки TRKA, TRKB, TRKC соответственно. А. Слева — структуры TRKA, TRKB и TRKC содержат внеклеточный домен, трансмембранную область и внутриклеточный домен с киназным доменом; справа — ген-партнер, содержащий домен димеризации и киназный домен TRKA, TRKB и TRKC. Б–Г. Кристаллическая структура киназы TRKA с лигандом, кристаллическая структура киназного домена TRKB и связывающего домена NT3 человеческого TRKC соответственно. Источник: Банк данных по белкам. http://www.rcsb.org/
Ген NTRK2 расположен на хромосоме 9q21.33 и кодирует белок, состоящий из 822 аминокислотных остатков (TRKB). NTRK2 был идентифицирован в 1991 г. Показано, что TRKB регулирует множество клеточных процессов в линиях клеток человека [37, 64]. В последние годы все чаще отмечают участие химерного гена NTRK2 в различных опухолевых заболеваниях. Как и в случае TRKA, связывание лиганда с TRKB вызывает димеризацию и аутофосфорилирование его каталитического домена, что приводит к активации множества внутриклеточных сигнальных путей, включая RAS-MAPK, пути фосфолипазы-C γ (PLCg) и PI3K, которые опосредуют влияние, оказываемое на клетку [67].