Арин Нам, Рави СальджияA. Нам, Р. Сальджия
Отделение медицинской онкологии и терапевтических исследований, Национальный медицинский центр «Город надежды», Дуарте, Калифорния, США. Е-mail: rsalgia@coh.org
© Springer Nature Switzerland AG 2019
Р. Сальджия (ред.), Таргетная терапия рака легкого, Современные исследования рака, https://doi.org/10.1007/978-3-030-17832-1_5
Аннотация. Таргетная терапия является особенно привлекательным подходом при лечении рака легкого, поскольку к прогрессированию заболевания часто приводит активация онкогенных белков. В частности, с помощью генетических механизмов, таких как амплификация и пропуск экзона 14, была выявлена дисрегуляция пути РТК MET. Благодаря значительным достижениям в области таргетной терапии, таким как малые молекулы и антагонистические антитела, разработка новых стратегий, мишенью которых является MET, находится на переднем крае лечения рака легкого. В этой главе будет сделан краткий обзор сигнального пути MET и различных генетических аномалий, связанных с раком легкого. Затем будут описаны используемые в настоящее время методы лечения, мишенью которых является MET, и исследуемые препараты, а также их статус в клинических испытаниях. В последнем разделе будут освещены доклинические данные, раскрывающие возможные механизмы устойчивости к таргетной терапии MET.
Ключевые слова. Таргетная терапия MET • Рецепторная тирозинкиназа • Рак легкого • Пропуск экзона 14
Введение
Рак легкого остается наиболее часто диагностируемым и самым смертельным видом рака как среди мужчин, так и среди женщин в Соединенных Штатах и во всем мире [1, 2]. Рак легкого обычно классифицируют на НМРЛ и МРЛ, на долю которых приходится соответственно 85 и 15%. Диагноз НМРЛ может быть далее уточнен по подтипам, таким как аденокарцинома, плоскоклеточная карцинома и крупноклеточная карцинома. В настоящее время лечение ранней стадии НМРЛ заключается в хирургическом удалении опухоли и в некоторых случаях адъювантной химиотерапии отдельно или в сочетании с лучевой терапией. Позднюю стадию НМРЛ обычно лечат с помощью традиционной химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии, по отдельности или в комбинированном режиме. Терапевтические варианты при лечении МРЛ по-прежнему в значительной степени ограничены традиционной химиотерапией, либо самостоятельной, либо в комбинации с лучевой терапией [1]. Хотя пациенты первоначально могут давать ответ на эти терапевтические схемы, часто опухоли приобретают устойчивость к этим лекарственным средствам и заболевание прогрессирует, что отражает не вызывающий оптимизм показатель пятилетней выживаемости, составляющий 18% [1]. Разработка дополнительных таргетных терапевтических методов при лечении рака легкого является особенно привлекательным подходом, поскольку ключевую роль в канцерогенезе в легком играет чрезмерная активация определенных белков.
Было установлено, что несколько РТК, которые составляют самое большое семейство тирозинкиназ [3], активируются при раке легкого и тем самым вносят свой вклад как важные факторы прогрессирования заболевания. РТК являются подклассом тирозинкиназ, которые обеспечивают межклеточную коммуникацию и контролируют широкий спектр биологических функций, включая рост, подвижность, дифференцировку и метаболизм клеток [4]. Все РТК имеют сходную белковую структуру, в которую входит внеклеточный лиганд-связывающий домен, единственная трансмембранная спираль и внутриклеточная область, которая содержит околомембранную регуляторную область, тирозинкиназный домен (TKD) и карбоксильный (C-) концевой хвост [5]. Внеклеточный домен РТК связывает специфические лиганды, такие как факторы роста, цитокины и гормоны, которые могут активировать различные каскады внутриклеточной передачи сигнала, включая выживание и миграцию [6]. Однако аномальная экспрессия и/или cигнальный путь РТК участвуют во многих типах рака, поддерживая прогрессирование заболевания посредством нерегулируемой пролиферации и инвазии через окружающие ткани [7]. В геноме человека можно идентифицировать 90 уникальных генов киназ, из которых 58 относятся к рецепторному типу, распределенному по 20 подсемействам [3].
В этой главе основное внимание будет уделено одному члену семейства РТК, а именно MET, или рецептору фактора роста гепатоцитов (HGFR), который играет важную роль в развитии рака легкого [8, 9]. Вначале будут описаны структура и функция MET, а также его нормальное функционирование в клетке. В следующем разделе будут обрисованы различные патологические изменения при раке легкого, которые выявляют у пациентов с высокой частотой. В оставшихся разделах будут обсуждаться различные терапевтические подходы, мишенью которых является сигнальный путь MET при раке легкого, а также появившиеся в последнее время разработки, касающиеся механизма(ов) устойчивости к этим средствам.
Структура и функции
Ген
Ген человека, кодирующий MET, имеет размер ~126 тыс. пар оснований и расположен на хромосоме 7, локус 7q21–q31. MET был впервые открыт в 1984 г. как ген-партнер химерного онкогена TPR-MET в иммортализованной клеточной линии, полученной из остеосаркомы [10]. Обработка этой клеточной линии канцерогенным соединением N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидином индуцировала образование химерного гена путем слияния гена TPR в локусе 1q25 и гена MET в локусе 7q31 [10]. Получены данные по меньшей мере о трех различных изоформах. Наиболее часто экспрессирующаяся изоформа кодирует белок, чья длина составляет 1390 аминокислот.
Белок
Когда предшественник расщепляется и гликозилируется во время посттрансляции, образуются альфа-цепь 50 кДа и β-цепь 140 кДа. α-Цепь посредством дисульфидных связей соединена с внеклеточной частью β-цепи, в которой есть также трансмембранный и внутриклеточный участки рецептора. Обладая доменной гомологией с другими белковыми структурами, β-цепь состоит из: домена семафорина, домена плексин–семафорин–интегрин (PSI), четырех повторов иммуноглобулин-плексин-транскрипции (IPT), трансмембранного домена, околомембранного домена, тирозинкиназного домена и С-концевой области (рис. 1).