Модификация существующих путей доставки
Пероральный путь введения
Пероральный путь введения, благодаря простоте применения и экономической целесообразности, - самый распространенный среди всех путей доставки ЛС. Однако неполное всасывание, обязательное прохождение ЛВ через печень и, как следствие, его метаболические превращения (особенно при первом прохождении через печень) значительно влияют на биодоступность. Более того, флуктуация этих факторов наряду с лимитированной частотой введения оказывает негативное влияние на стабильность уровня терапевтической концентрации ЛС в крови. Также необходимо отметить, что только сравнительно небольшие, обладающиелипофильностью молекулы могут быть введены посредством этого пути, в то время как полипептиды, нуклеиновые кислоты будут разрушены ферментами ЖКТ еще до всасывания, а гидрофильные ЛВ не могут всасываться вовсе. Новые пероральные системы доставки лекарств обеспечивают возможность изменения скорости и продолжительности высвобождения ЛС, локализации высвобождения и всасывания в ЖКТ, а также влияния на терапевтическую эффективность препарата.
Лекарственные формы с пролонгированным или постоянным высвобождением обеспечивают постоянную концентрацию вещества в плазме крови в течение продолжительного времени при уменьшеной частоте введения ЛС, тем самым снижая вероятность появления субтоксических концентраций в крови и увеличивая длительность стабильного терапевтического эффекта. К первым попыткам создания такой лекарственной формы можно отнести изменение растворимости с помощью добавления в состав таблетки или капсулы специального фармакологически нейтрального вещества - наполнителя, который значительно удлинял время всасывания препарата. Кроме того, использовались такие лекарственные формы, как эмульсии и суспензии, которые длительно "переваривались" в ЖКТ, и благодаря этому время высвобождения и всасывания действующего вещества значительно увеличивалось. Аналогичные результаты достигались и при использовании специальных оболочек из целлюлозы, которые помимо увеличения времени высвобождения позволяли контролировать также место высвобождения (рН зависимые оболочки). Эти лекарственные формы достаточно широко используют в настоящее время. Иногда применяют буккальные системы доставки с использованием полиэтилена или карбоксиметилцеллюлозы в качестве вещества-носителя, замедляющего скорость высвобождения. Такие системы позволяют высвобождаться препарату как в ротовой полости, так и в кишечнике после его проглатывания.
Относительно новые успешные системы доставки - таблетки или капсулы с осмотическими насосами. Основное их преимущество - способность обеспечить кинетику "нулевого порядка" в течение длительного времени. В настоящее время целый ряд препаратов (дилтиазем, нифедипин, метопролол, оксибутинин, диклофенак, преднизолон) в таких лекарственных формах находится на разных этапах доклинического и клинического исследований. Подробное устройство таких систем доставки будет рассмотрено ниже.
Наряду с этим были разработаны системы для доставки больших молекул (протеинов, нуклеиновых кислот) с помощью пероральных лекарственных форм с использованием липосом или микросфер в качестве веществ-носителей. Липосомы - это замкнутые везикулы нано- или субмикронных размеров, стенка которых состоит из бислойной фосфолипидной мембраны. Благодаря своей корпускулярной структуре и липофильности, они могут быть захвачены пейеровскими бляшками (скопление лимфоидных фолликулов) в слизистой оболочке кишечника. Как правило, такие липосомы необходимо покрывать специальным полимером, например хитозаном, для предотвращения воздействия на них ферментов ЖКТ. Некоторые типы липосом сравнительно успешно использовались в эксперименте в качестве пероральной системы доставки вакцин, антиметаболита метотрексата и др. Внутривенное применение липосом будет рассмотрено ниже. Полиангидридные микросферы, тропные к слизистой оболочке кишечника, способны проникать через интестинальный эпителий. Благодаря длительному контакту с кишечным эпителием происходит абсорбция через слизистую оболочку, и комплекс молекул, транспортируемый данной микросферой, успешно высвобождается в крови. Они используются для введения антибиотиков, противоопухолевых препаратов.
Другим потенциальным методом доставки белков при введении внутрь может быть локализация всасывания ЛС в толстой кишке, где уровень протеаз намного ниже, чем в верхних отделах ЖКТ. Например, микросферы-носители могут быть изготовлены из полимеров, которые будут распадаться под действием азоредуктаз. Толстая кишка содержит сравнительно высокий уровень этих ферментов, что обеспечивает распад микрокапсулы и высвобождение белка именно в этом отделе пищеварительного тракта. Более того, такие микрокапсулы дополнительно можно нагрузить веществами, способными обратимо увеличить проницаемость слизистой оболочки, тем самым улучшая всасывание неповрежденного протеина.
Ингаляционные системы доставки
Ингаляционные системы доставки в основном используют для лечения пациентов, страдающих бронхиальной астмой или другими респираторными заболеваниями. Обычно в виде аэрозоля применяют β2-адреномиметики и кортикостероиды. В первых аэрозольных ингаляторах, которые продолжают использоваться и в настоящее время, ЛС доставлялось в жидкой форме с использованием ускоряющего пропеллента - хлорофлюорокарбона (ХФК), называемого еще фреоном. Очевидные достоинства этого пути доставки - легкость применения, эффективность небольших доз, быстрый ответ на препарат, проникновение ЛС к наиболее отдаленным участкам дыхательной системы, а главное - возможность получения высокой концентрации препарата в патологическом очаге респираторной системы при минимальной концентрации в крови. Однако в то же время при использовании данной системы не более 10% вещества попадает непосредственно в легкие. Частицы часто аккумулируются в ротовой полости, гортани, значительная часть просто выдыхается или проглатывается, а компоненты иммунной системы и макрофаги в легких захватывают часть препарата до его действия. Кроме того, множество пациентов используют ингаляторы неправильно. Наиболее распространенные ошибки - недостаточное встряхивание ингалятора перед использованием, нажатие на компрессор во время ингаляции слишком рано или слишком поздно и использование пустого ингалятора. С другой стороны, эффект препарата напрямую зависит также от степени проникновения и уровня липофильности, т.е. от физико-химических свойств самого ЛС. Известно, что частицы с аэродинамическим диаметром более 5 мкм оседают в ротоглотке, гортани и трахее, а частицы менее 5 мкм - в нижних отделах дыхательных путей и альвеолах. При этом чем частицы объемнее и липофильнее, тем больше их концентрация будет в кровяном русле.
Новые ингаляторы позволяют обеспечить более точную дозировку и упростить использование посредством создания электронной системы впрыска и нефреоновых пропеллентов. Состав аэрозолей также улучшился в результате изменения некоторых свойств входящих в его состав частиц. Например, оптимизация химических и морфологических свойств частиц позволила минимизировать их агрегацию между собой. Использование спейсера (объемная камера, соединяющая ингалятор с дыхательными путями пациента) позволяет снизить риск системных побочных действий и увеличить величину респирабельной фракции препарата.
Порошковые ингаляторы за счет впрыскивания воздуха в сухой порошок позволяют использовать частицы не более 5 мкм, обеспечивают аэродинамическую стабильность, не требуют пропеллента и увеличивают легочную депозицию препарата до 30%. Это значительно снижает частоту применения и стоимость доставки ЛС в легкие пациентов, страдающих бронхиальной астмой и фиброзом легких.
Небулайзеры под действием ультразвука или воздуха создают аэрозольную взвесь частиц размерами от 1 до 5 мкм. Больной вдыхает эту взвесь через мундштук в течение 10-15 мин, что не требует координации движений и вдоха. Наиболее современные небулайзеры оснащены "интеллектуальной" системой - Adaptive Aerosol Delivery (AAD) System (адаптационной аэрозольной системой доставки). Система была разработана для того, чтобы постоянно адаптировать высвобождение ЛС к изменениям дыхания пациента. Кроме того, небулайзеры не требуют пропеллента и позволяют проводить высокодозовую терапию при тяжелых заболеваниях легких.
Однако громоздкая конструкция, необходимость в постоянном источнике питания, значительная продолжительность ингаляции и высокая стоимость снижают возможность применения данного устройства.
Анатомо-физиологические особенности легких обеспечивают некоторые преимущества для системного введения препаратов. Большая площадь альвеолярного дерева, тонкий эпителий дыхательных путей и ограниченное количество протеолитических ферментов превращают легкие в почти идеальное место для проникновения полипептидов и протеинов в системный кровоток. Разработан порошковый ингалятор для системного введения инсулина, но сложности с дозировкой пока ограничивают его использование в клинической практике. Перспективным также является ингаляционное применение и других пептидных гормонов (глюкагон, соматотропин). Еще одно направление в повышении эффективности систем ингаляционной доставки предполагает использование аэрозолей с высокопористыми частицами очень низкой плотности. Такие частицы менее подвержены агрегации и обеспечивают большую аэрозолизацию. Кроме того, эти частицы имеют "аэродинамический диаметр" (параметр, основанный на соотношении плотности и размера частицы), близкий к частицам традиционных аэрозолей, что позволяет, несмотря на относительно большой размер (5-20 мкм), достичь глубоких отделов легких. Попав в легкие, такие частицы не будут подвержены фагоцитозу, так как макрофаги способны фагоцитировать вещества не более 2-3 мкм. Таким образом, препараты могут вводиться достаточно эффективно в течение длительного периода времени.
Трансдермальные системы доставки
Трансдермальные системы доставки используют для местного применения дерматологических препаратов и для системного введения ЛВ, как правило, с целью пролонгации их действия. Трансдермальные системы доставки включают в себя специальные лекарственные формы (пластыри, пленки) и различные методы увеличения проницаемости кожи для ЛС (ионофорез, сонофорез).
Роговой слой эпидермиса, состоящий из липидов и кератиноцитов, - главный барьер для трансдермального транспорта. Небольшие (<500 Да) липофильные молекулы ЛВ достаточно хорошо проникают через кожу в системный кровоток, минуя печень, путем пассивной диффузии. В настоящее время широко используют трансдермальные пластыри при заместительной гормонотерапии (эстрадиол, тестостерон), укачивании (скополамин), ишемической болезни сердца (нитроглицерин), никотиновой зависимости (никотин), гипертонии (клонидин), боли (фентанил, лидокаин) и др. Основные достоинства трансдермальных систем - высокая биодоступность препарата при неинвазивном пути введения и снижение гепатотоксического действия. Это обусловлено тем, что ЛВ попадает сразу в бассейн полой вены, минуя портальную. Кроме того, эти системы дают возможность обеспечить длительное поступление ЛС без колебаний концентрации препарата в крови, что очень важно для веществ с узким терапевтическим индексом. Таким образом, если к данным достоинствам добавить механизм, позволяющий решить проблему пенетрации вещества через роговой слой, то этот путь будет достаточно эффективен и для молекул, обычно не проникающих через кожу.
Ионофорез может быть одним из методов, позволяющих увеличить трансдермальный транспорт молекул с низким зарядом и низкой молекулярной массой. Для ионофореза используют электрические импульсы с низким напряжением в течение длительного времени. Эта технология уже используется в клинической практике для местного лечения гипергидроза и для системного введения анальгетиков. Также исследуется возможность использования высоковольтных токов в короткий промежуток времени (милисекунды). В эксперименте было показано, что данная технология вызывает временное обратимое появление пор в эпидермисе. Этот феномен, известный под названием "электропорация" , может быть использован в будущем для системного трансдермального введения больших, заряженных молекул, например гепарина или олигонуклеотидов.
Ультразвуковое увеличение доставки ЛС через кожу (сонофорез) также было исследовано для доставки инсулина, интерферона и эритропоэтина. Ультразвук вызывает кавитацию кожи - образование очень малых пространств в роговом слое, заполненных воздухом. В результате эпидермис становится похожим на "сеть", через которую проникновение веществ увеличивается в 1000 раз. При этом сонофорез не повреждает кожу, и ее структура через 2 ч возвращается в свое "нормальное" состояние, а ранние стадии клинических исследований показали отсутствие побочных действий этого метода. Более того, сонофорез может быть использован для диагностического взятия межклеточной жидкости, находящейся под роговым слоем. В эксперименте было показано, что в резервуар, расположенный между ультразвуковым датчиком и кожей крысы, можно эвакуировать межклеточную жидкость. Таким методом можно, например, измерять уровень глюкозы в крови для мониторирования суточных колебаний у больных сахарным диабетом.
Наряду с этим для увеличения трансдермального транспорта иногда используют микроиглы, липосомы, сурфактанты, алкоголь, макрофлюкс и др.