Иммунодепрессанты ослабляют чрезмерную активность иммунной системы при аутоиммунных заболеваниях, предотвращают реакцию отторжения трансплантата.
Неселективные иммунодепрессанты тормозят пролиферацию как клеток, вовлеченных в иммунную реакцию, так и активно пролиферирующих клеток костного мозга, слизистых оболочек и кожи, оказывают противоопухолевое действие. Селективные иммунодепрессанты нарушают функции Т- и В-лимфоцитов.
неселективные иммунодепрессанты
Группа неселективных иммунодепрессантов представлена антиметаболитами и цитостатиками:
► антиметаболит фолиевой кислоты - метотрексат;
► антиметаболит пуриновых оснований - азатиоприн;
► цитостатик - циклофосфамид.
Метотрексат в цитоплазме клеток присоединяет 6 остатков глутаминовой кислоты. В больших дозах ингибирует дигидрофолатредуктазу и нарушает восстановление дигидрофолиевой кислоты в коферментную форму - ТГФ. Тормозит синтез тимидина и пуринов, препятствует репликации нуклеиновых кислот и оказывает антипролиферативное действие. Применяется при злокачественных опухолях (см. главу 83).
Метотрексат в малых дозах является иммунодепрессантом. Он поступает в клетки костного мозга, лимфоциты и гепатоциты, несущие на мембране белок - транспортер фолиевой кислоты. Метотрексат переносится в клетки этим же транспортером. В связанной с глутаминовой кислотой форме ин-гибирует тимидилатсинтазу, катализирующую превращение дезоксиУМФ в дезокситимидинмонофосфат. Активность тимидилатсинтазы наиболее высока в клетках, участвующих в аутоиммунном воспалении. Метотрексат также ингибирует аденозиндезаминазу и тормозит дезаминирование аде-нозина.
Биодоступность метотрексата при приеме внутрь и связь с альбуминами плазмы составляют 50%. Он участвует в энтерогепатической циркуляции, не проникает через ГЭБ, поступает в грудное молоко. Преобразуется в активные полиглутаматы. Выводится с мочой (90%) и желчью (10%). При назначении в высоких дозах образует нефротоксичный 7-дезоксиметотрексат. Период полуэлиминации зависит от дозы и составляет в начальной фазе 2-3 ч, в конечной