В этой главе мы представляем читателю детальный анализ одного из "доказательных" исследований по использованию ВМК во время беременности, проведенного Е. Nohr и соавт. (2014). Показано, как детальный анализ текста и данных исследования позволяет установить не только наличие повсеместно распространенных грубейших ошибок в методологии проведения доказательных исследований, но и указать на принципиально важные направления дальнейшего выполнения доказательных исследований в этой области.
Цитируемый афоризм состоит из глагола "бдить" (то есть быть бдительным) в повелительном наклонении и обычно используется как совет быть осмотрительным, избегать безответственного поведения. Данный совет весьма приемлем в случае изучения опубликованных материалов клинических исследований, особенно когда на основании тех или иных материалов так называемого "доказательного" характера делаются далеко идущие выводы об эффективности и безопасности тех или иных подходов в профилактике и терапии патологий беременности.
Основной предмет обсуждения этой главы состоит именно в необходимости крайне внимательного, в полном смысле слова профессионального, чтения доказательной литературы. Действительно, высокопрофессиональный врач любой специальности считает своим долгом постоянное совершенствование своего профессионализма на основе достижений современной науки в области медицины, биологии, психологии. К сожалению, вследствие выраженного дефицита времени (которое, безусловно, необходимо для вдумчивого анализа специальной литературы) приводит к тому, что врачи попадаются в ловушки, расставляемые некоторыми особо "выдающимися" лекторами на научно-практических конференциях или не менее выдающимися "аналитиками" кокрановских публикаций. Именно поэтому врач должен постоянно бдить и не допускать манипулирования своим сознанием некоторыми лекторами с недостаточной высокой социальной ответственностью, которые позволяют себе уж очень вольно обращаться не только с результатами доказательных исследований, но также и с определенными юридическими документами, представленными в российском законодательстве-
Как мы отмечали в одной из наших предыдущих работ, ранее (в период с 2000 по 2014 г.) такого рода личности предпочитали нападать на использование витаминно-минеральных комплексов (ВМК) во время беременности (Громова О.А. и др., 2011). Такого рода нападки носили голословный характер и являлись псевдоаргументами вроде "ВМК бесполезны", "доказательная база по использованию ВМК во время беременности отсутствует", "в западных странах ВМК не используются" и т.п., подводя читателя к мысли, выраженной в известной рекомендации М. Тэтчер: "По оценкам мирового сообщества, экономически целесообразно проживание на территории России 15 млн человек" (Жданов В.Г., 2002). Цитируемые в работе О.А. Громовой соавт. (2011) исследования и протоколы ведения беременных, известные в международной практике, показали полную несостоятельность такого рода утверждений. Полученные в крупномасштабном исследовании (Czeizel А.Е., 2004) результаты показали высокую эффективность и безопасность долговременного употребления специальных ВМК для беременных (препарат Элевит Пронаталь♠) с целью профилактики пороков развития.
По этой причине к настоящему времени такого рода пропагандисты сменили свою ориентацию и, теперь, еще более агрессивно пытаются внедрить мысль о "вреде витаминов", ссылаясь на те или иные "доказательные" исследования. В настоящее время манипуляция с сознанием слушателей осуществляется на основании того, что: 1) врач-слушатель полностью доверяет лекторам на "престижной" конференции и даже не будет пытаться проверить предлагаемую информацию (зачастую навязываемую); 2) врач-слушатель не вполне хорошо владеет иностранными языками (прежде всего, английским) и будет не в состоянии аргументированно подтвердить или опровергнуть утверждения лектора; 3) даже при условии навыка адекватного понимания научных статей на английском языке врач-слушатель будет не в состоянии разобраться с важными деталями математической статистики, деталей клинических данных, фармакологии и молекулярной биологии, обсуждаемыми в доказательном исследовании. К сожалению, перечисленные выше манипулятивные установки, в соответствии с которыми работают те или иные пропагандисты, довольно часто "срабатывают", и врачи-слушатели действительно становятся "жертвами" мошенников-манипуляторов.
"Жертвами" обманщиков становятся не только врачи, но и вполне нормальные и достаточно объективные доказательные исследования. В частности, особенно "пострадало" исследование (Nohr Е. et al., 2014), опубликованное в International Journal of Epidemiology (Czeizel А.Е., 2004). Именно поэтому целью настоящего раздела является осуществление детального разбора данного исследования с целью выработки у врачей соответствующего "иммунитета" против манипуляции сознанием, которая теперь уже не столь откровенно враждебна по отношению к беременным россиянкам, а скрывается под личиной "мы хотели как лучше"...
18.1. О терминологии доказательных исследований
и мультипараметрическом анализе
Как уже отмечалось во введении, употребление ряда слов в доказательных исследованиях носит специфический и зачастую идиоматический характер, отличающийся от повсеместного употребления. Например, слово "значимость" (англ. significance) в рамках доказательного исследования является сокращенным словоупотреблением термина "статистическая значимость", а слово "достоверность" - сокращением от синонимичного термина "статистическая достоверность".
Статистически значимым называется неслучайный результат биомедицинского исследования. С математической точки зрения статистическая значимость того или иного вывода оценивается численным параметром р, то есть вероятностью того, что полученный результат случаен (обозначение р происходит от англ. probability - вероятность). Чем ниже значение р, тем выше статистическая значимость исследования.
В математической статистике, начиная с конца ХIХ в., предложены десятки способов расчета этого самого значения р. Конкретный способ расчета значения р (например, тест Стьюдента, тест χ2, критерий Колмогорова-Смирнова и т.д.) обычно указывается при описании результатов конкретного медицинского исследования. Следует отметить, что в большинстве доказательных исследований, как правило, используется только какой-то один способ расчета значения р. Такого рода ситуация выглядит несколько ущербно с точки зрения математической статистики: ведь значение р существенно зависит от выбранного способа расчета.
Вне зависимости от способа расчета, "стандартным" порогом значения р, указывающим на статистическую достоверность, является р <0,05, соответствующее 5% вероятности того, что полученный результат является "игрой случая". Вывод исследования, для которого значение р находится в интервале 0,06-0,09, обычно называются не "статистически значимым результатом", а "тенденцией".
Также часто используемый в доказательной литературе термин "интервенционное исследование" вовсе не подразумевает интервенцию Антанты в Крым, США в Сирию и т.п. Под "интервенционными" подразумеваются исследования такого дизайна, в котором имеется возможность назначить тем или иным пациентам ту или иную форму терапии и, таким образом, сформировать "группу контроля" (пациенты, не проходившие исследуемую терапию) и "опытную группу" (пациенты, прошедшие исследуемую терапию). Значения статистической значимости р рассчитываются именно в процессе сравнения данных для этих двух групп. Когда группа контроля (контрольная группа) выбирается случайно (причем так, чтобы минимизировать различия в средних значениях исследуемых параметров между двумя группами) исследование называется рандомизированным. Очевидно, что интервенционные исследования являются контролируемыми и тем самым отличаются от так называемых обсервационных исследований, в которых "группа контроля" не выделяется.
При рассмотрении результатов обсуждаемого исследования (Nohr Е. et al., 2014) очень важное значение имеет термин "мультипараметрический анализ" или, используя доказательный сленг, "анализы с поправками" (англ. adjusted analyses). В любом адекватном биомедицинском исследовании для каждого участника исследования собираются значения десятков и сотен показателей ("параметров") состояния пациентов. Вполне очевидно, что эти показатели, или параметры, "взаимодействуют" между собой в том смысле, что между ними существуют корреляции той или иной степени выраженности. Заметим, что каждая из таких корреляций также характеризуется значением р.
Почему все это важно? Дело в том, что основной результат доказательного исследования (например, взаимодействие между приемом ВМК и тем или иным исходом беременности) соответствует всего лишь одной из множества таких корреляций между параметрами. Если "вырвать" эту корреляцию из контекста всех остальных корреляций (как это делается в однопараметрическом анализе, англ. univariate analysis, который всегда носит предварительный характер), то это приведет к грубым ошибкам в анализе и интерпретации собранных клинических данных.
Приведем пример. Пусть данные некоторого модельного исследования содержат такие параметры, как "прием ВМК (да/нет)", "уровень образования (среднее/высшее)", "первая беременность (да/нет)", "индекс массы тела (ИМТ) до беременности (кг/м2)", "невынашивание в анамнезе (да/нет)", а интересующим нас результатом исследования является параметр "смерть плода/выкидыш (да/нет)". Пусть в результате чисто механического расчета значений р мы получили р <0,05 для взаимодействия параметров "прием ВМК" и "смерть плода/выкидыш". Можно ли на основании этого отдельного наблюдения, вырванного из контекста остальных данных исследования, сделать вывод о том, что "прием ВМК приводит к смерти плода"?
Конечно же, нет! Для того чтобы подобный вывод был обоснован данными доказательного исследования, необходим расчет значений р и других статистических показателей также и для остальных пар взаимодействий с последующим учетом всех этих значений р в рамках мультипараметрического анализа.
Рассмотрим следующий вполне реалистичный сценарий. Пусть в нашем модельном исследовании также найдены значимые ассоциации параметров между смертностью плода и более низким ИМТ, смертностью плода и невынашиванием в анамнезе, приемом ВМК и более высоким уровнем образования, смертностью плода и более высоким уровнем образования, уровнем образования и ИМТ. Если при учете этих факторов при проведении "поправок" мультипараметрического анализа ассоциация между параметрами "прием ВМК" и "смерть плода/выкидыш" становится статистически недостоверной, то картина ассоциаций предстает совершенно в другом свете.
А именно, ВМК назначались беременным с уже имеющимися проблемами (более низкий ИМТ до беременности, невынашивание в анамнезе). Беременные с более высоким уровнем образования (и с более низким ИМТ) были более ответственны и принимали ВМК более регулярно, понимая их важность для успешного течения беременности. В результате более высокая смертность плода в реальности связана вовсе не с приемом ВМК, а с другими факторами, которые называются спутывающими переменными (англ. confounding variables или просто confounders). Термин вполне понятен, так как эти переменные, если их не учитывать, действительно вносят путаницу в понимание результатов доказательного исследования.
Особое внимание следует уделить такому термину доказательной медицины, как скрытая спутывающая переменная (англ. hidden confounder). В доказательной литературе этот термин используется по отношению к любому показателю, который может быть измерен, но информация о котором не собиралась в ходе конкретного исследования. Например, в случае исследований эффектов ВМК на исход беременности типичнейшими спутывающими переменными являются доза ВМК у индивидуальных пациенток, комплаентность пациенток, детали фармацевтического состава принимаемых ВМК (использованные фармацевтические субстанции, дополнительные компоненты, красители, стабилизаторы и т.п.), формы принимаемых ВМК (таблетки, шипучие таблетки для приготовления раствора, гелевые формы и др.), данные по диетарному потреблению отдельных микронутриентов (по дневникам или опросникам диеты). Очевидно, чтобы избежать воздействия этих самых "скрытых" переменных, при планировании дизайна доказательного исследования для каждого пациента следует собирать значения как можно большего числа параметров, как это делается в рамках подхода "большие данные" (англ. big data, см. http://pharmacoinformatics.ru).
В доказательной литературе, в том числе в анализируемой статье (Nohr Е. et al., 2014), используются и другие термины, имеющие специальное, идиоматическое значение. Эти термины объясняются нами далее, по ходу изложения.
18.2. Читаем исследование Е. Nohr об использовании витаминноминеральных комплексов у беременных
Читать любое доказательное исследование следует от самого начала, плавно переходя к середине и подходя к концу текста (Nohr Е. et al., 2014). Началом исследования является название статьи. Заголовок читаемой нами статьи "Periconceptional intake of vitamins and fetal death: a cohort study on multivitamin and folate" носит достаточно нейтральный характер, просто утверждается проведение исследования обсуждаемой проблемы (использование ВМК у беременных), без выделения какого-либо результата. Нейтральность заголовка настраивает читателя на спокойное, вдумчивое чтение.
В абстракте суммированы два центральных результата обсуждаемого исследования. А именно, регулярный прием ВМК перед зачатием был ассоциирован со статистически достоверным повышением риска смерти плода (в среднем на 29%). В то же время если прием ВМК начинали после зачатия, то он был ассоциирован со сниженным риском смерти плода (в среднем на 35%). Вторым центральным результатом исследования было то, что прием ВМК был ассоциирован с повышением риска ранних потерь плода (на 18%) и со снижением риска поздних потерь плода (также на 18%). Поскольку эти и другие результаты представлены в тексте статьи Е. Nohr и соавт. (2014) с использованием статистического термина "отношение шансов", рассмотрим смысл этого термина более подробно.
В статистике под шансом понимается численный параметр, который вычисляется как отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. Отношение шансов (ОШ) (англ. odds ratio или hazard ratio) - это отношение значений численного параметра "шанс" для интересующего исследователя события в одной группе пациентов к шансам события в другой группе. Значения ОШ от 0 до 1 соответствуют снижению риска, значения ОШ более 1 - увеличению риска.
Для характеристики того, насколько широки пределы, в которых может изменяться значение переменных (в данном случае значение ОШ), в статистике используются так называемые доверительные интервалы (ДИ), то есть диапазоны колебаний истинных значений переменных. 95% ДИ означает, что истинное значение величины с вероятностью 0,95 лежит в пределах рассчитанного ДИ. Доверительные интервалы помогают врачу ответить на вопрос о диапазоне клинической значимости защитного эффекта поливитаминов/фолиевой кислоты и прогнозировать, насколько может быть эффективна данная профилактика в сходной группе беременных.
Итак, одним из основных результатов исследования (Nohr Е. et al., 2014) являлись, во-первых, ассоциация между регулярным приемом ВМК до зачатия и повышенным риском смерти плода (ОШ 1,29; 95% ДИ 1,12-1,48) и, во-вторых, ассоциация между регулярным приемом ВМК после зачатия и сниженным риском смерти плода (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,39-1,09).
Заметим, что и в абстракте, и в тексте статьи авторы приводят значения "сырого риска" (англ. "crude risk"), то есть значения ОШ, вычисленные без проведения мультипараметрического анализа данных (см. раздел 18.2). Например, в работе Е. Nohr и соавт. (2014) приводится "сырой риск" смерти плода, ассоциированный с приемом ВМК ["Any multivitamin use was associated with a small increased crude risk of fetal death (HR 1,12; 95% CI 1,01-1,25)"]. Следует отметить, что между вычислениями такого "сырого риска" и расчетом "средней температуры по больнице" очень много общего. Приведение такого рода недоказательных "результатов" в тексте доказательных исследований является, к сожалению, следствием весьма своеобразной публикационной политики многих западных журналов, которые просто обязывают авторов приводить "общие" результаты. Важно подчеркнуть, что такие "сырые" оценки риска приобретают смысл только в контексте адекватного проведенного мультипараметрического анализа.
К этому моменту чтения статьи возникает несколько вопросов. Какие еще исходы беременности были проанализированы? Что подразумевается под "регулярным приемом ВМК" во время беременности? Какие ВМК принимались и в каких дозах? Как осуществлялся сбор информации о приеме участницами исследования тех или иных ВМК? Как проводился анализ собранных данных? Текст статьи позволяет найти ответы только на некоторые из этих вопросов.
К сожалению, практически единственным исходом беременности, изученным в исследовании Е. Nohr и соавт. (2014), являлась смерть плода. На основании текста статьи нельзя сделать вывод о том, анализировалась ли встречаемость тех или иных пороков развития, преэклампсии и других осложнений беременности. И напрасно, так как крайне низкие дозы фолиевой кислоты (200 мкг/сут), использованные в обсуждаемом исследовании, позволяют предположить низкую эффективность профилактики пороков развития (см. далее).
То, что Е. Nohr и соавт. (2014) называют "регулярным приемом ВМК" во время беременности, носит несколько размытый характер. Авторы обозначили как "регулярный прием" тот факт, что в течение каждых 6 нед витамины принимались не менее 4 нед ("regular users of multivitamins (4-6 weeks of 6)"). При этом число дней в неделю, в течение которых принимались ВМК, не учитывалось, и предполагалось, что ВМК беременные принимали в течение всей недели. Также не проводили учет дозировок конкретных ВМК (как это делается, например, в исследованиях серии NHANES) (Le С.Н., 2016; Reinstatler L. et al., 2017; Yoshida Y. et al., 2017).
Информация о составе принимаемых ВМК также недостаточно детализируется. В таблице 1 статьи Е. Nohr и соавт. (2014) приведены данные некоторого "наиболее часто используемого ВМК" ("Contents of the most commonly used multivitamin supplement, Danish National Birth Cohort 1996-2002"). Такого рода расплывчатая формулировка позволяет предположить, что в обсуждаемом исследовании использовался преимущественно какой-то один ВМК для беременных, состав которого и приводится в тексте статьи.
Поскольку сбор информации по исследованию, результаты которого описываются в статье Е. Nohr и соавт. (2014), проводился достаточно давно (1996-2002), а авторы не предоставили никакой дополнительной информации, точная идентификация реально использованного в исследовании ВМК не представляется возможной. Поиски в Интернете на разных языках, как и поиски по специализированным базам данных о микронутриентных препаратах, не дали результата. Таким образом, в обсуждаемом исследовании использовался некий "загадочный", в настоящее время не поддающийся идентификации ВМК.
Единственно, что можно точно сказать, что это ВМК со своеобразно "европейскими" дозировками, характеризующимися чрезвычайно низкими уровнями фолиевой кислоты (200 мкг/сут при физиологической норме для беременных не менее 600 мкг/сут) и витамина D [200 МЕ/сут (5 мкг) при физиологической норме не менее 400 МЕ/сут (10 мкг)]. Использование столь низких доз фолатов и витамина D позволяет предположить достаточно невысокую эффективность использованного авторами неизвестного ВМК с точки зрения профилактики пороков развития [вопросы эффективности доз фолатов рассмотрены в статьях О.А. Громовой (2014), А. Czeizel (2004)].
Примечание. Физиологическая норма эссенциального микронутриента - доза, ежедневное восполнение которой необходимо для поддержания полноценного функционирования организма. Данная доза устанавливается на основе тщательных исследований по экспериментальной и клинической фармакологии, поэтому потребление микронутриентов в физиологических дозах совершенно безопасно. Нормы потребления витаминов и микроэлементов закреплены в законодательстве той или иной страны. Например, в России Росздравнадзор периодически утверждает нормы потребления микронутриентов. По нормативным документам разных стран физиологические дозы потребления фолиевой кислоты для беременных составляют 600-800 мкг/сут. Физиологические дозы микронутриентов следует отличать от так называемых гипердоз (превышение физиологической дозы в несколько раз) и от мегадоз (превышение физиологической дозы в десятки и сотни раз), которые нефизиологичны и характеризуются значительными побочными эффектами.
Также в статье Е. Nohr и соавт. (2014) полностью отсутствовала информация о фармацевтических субстанциях использованных микронутриентов (прежде всего, микроэлементов). Ведь очевидно, что если в таблице 1 написано "железо 14 мг", "цинк 15 мг", "медь 2 мг", "марганец 2,5 мг", "хром 50 мкг", "молибден 150 мкг", то речь не идет об очень мелких стружках железа, цинка, меди, молибдена или же стружек из некоторого сплава, включающего все эти микроэлементы, которые были помещены в таблетки ВМК. Конечно же, использовались какие-то водорастворимые соли перечисленных металлов. Вопрос, какие именно соли были использованы, носит принципиальный характер - ведь, например, такие соли, как сульфат железа ("железный купорос"), сульфат меди ("медный купорос") и другие, достаточно токсичны (см. раздел 18.3).
Следует отметить и некоторые особенности сбора информации о приеме участницами исследования тех или иных ВМК. Прежде всего следует подчеркнуть, что информация об использовании ВМК была предоставлена самими участницами исследования ("Information about use of supplements was provided by the women themselves"), что составляет сильнейший фактор для возникновения ошибок, так как не было долженствующего контроля собираемой информации. Часть информации об участницах исследования собиралась в ходе телефонного интервью, что не добавляет достоверности к ее качеству.
Более того, судя по тексту статьи, сбор информации о приеме ВМК носил исключительно ретроспективный характер. Так, отслеживание участниц началось с 8й недели беременности ("Followup started at 8 completed weeks of gestation"). При этом, по всей видимости, участницам были розданы индивидуальные регистрационные карты (ИРК), на которых участницы должны были отметить недели, в течение которых принимались ВМК, начиная с 4й недели до последней менструации и до 14й недели беременности ("-a form with week by week boxes to report supplement use by type and frequency from 4 weeks before the last menstrual period (LMP) through 14 weeks after the LMP"). Очевидно, что такая процедура сбора информации о приеме ВМК может быть хоть сколько-нибудь надежной только при условии крайней степени ответственности участниц (которые, вероятно, вели ежедневные дневники беременности с отметками, когда какой ВМК принимался и т.п.).
Описание использованного авторами подхода к анализу собранных данных также отличается неполнотой. Авторы упоминают о том, что был использован "регрессионный анализ по методу Кокса", который и позволил вычислить обсуждаемые ранее значения ОШ и 95% ДИ. Этот весьма устаревший метод анализа данных основан на множестве дополнительных допущений (таких как модель пропорциональных ОШ, использование той или иной модельной "функции риска", которая применяется при вычислении ОШ и др.), которые и вовсе не описываются авторами в тексте статьи. Целью данного анализа является вычисление "кривой выживаемости", то есть зависимости риска события (в обсуждаемом случае - смерти плода) от времени (в обсуждаемом случае - срок беременности). Не вполне понятно, почему авторы, используя этот метод, так и не представили читателям этих кривых выживаемости и не описали детали их вычисления - еще одна грубая ошибка исследования (Nohr Е. et al., 2014).
Кроме того, мультипараметрический анализ был выполнен авторами не для всех собранных показателей состояния беременных, а, почему-то, только для возраста, ИМТ до беременности, числа плодов, курения и социального статуса ("In adjusted analyses, we controlled for age, parity, prepregnancy BMI, smoking and social status"); взаимодействия с другими параметрами исследования не были учтены. В частности, в ходе мультипараметрического анализа авторы не учли такие важные параметры, как планированную беременность (в Европе это подразумевает, прежде всего, прием пероральных контрацептивов), время ожидания до беременности, лечение от бесплодия и историю невынашивания ("-more often planned pregnancies, a longer waiting time to pregnancy, more frequent use of infertility treatment and a history of miscarriage-"), уже не говоря о сопутствующей патологии (пороки сердца, эстрогензависимые тромбозы матки в анамнезе, анемии беременных, гестационный диабет, гипертензия беременных, пиелонефрит беременных и многое другое).
Достаточно размытое описание процедуры анализа данных позволяет предположить, что проведение авторами мультипараметрического анализа не было осуществлено адекватным образом. Помимо крайне скудного описания процедуры анализа, данное предположение косвенно подтверждается и тем, что в тексте статьи авторы нигде не приводят численных результатов мультипараметрического анализа, а только ограничиваются квазинаучными замечаниями вроде "риск оставался на тех же или более высоких уровнях" (например, "Restricted the analysis to fertile nulliparous women with short waiting time to pregnancy and no previous miscarriage, but the excess risk in multivitamin users remained at the same or even higher levels") и т.п.
Важно еще раз подчеркнуть, что метод регрессии по Коксу является всего лишь одним из подходов к анализу биомедицинских данных. В частности, современные методы кластерного анализа [анализ метрических сгущений (Torshin I.Yu., Rudakov K.V., 2016), теория классификации значений признаков (Torshin I.Yu., Rudakov K.V., 2017 (Part 1, Part 2); и др.] позволили бы точно выделить все возможные спутывающие факторы и комбинации факторов, которые были ассоциированы с риском смерти плода в обсуждаемом исследовании. Данные методы специально разработаны для высокоэффективного анализа выборок пациентов в рамках подхода "большие данные" (англ. big data).
18.3. О раскрытии "скрытых" спутывающих переменных исследования Е. Nohr об использовании витаминноминеральных комплексов у беременных
Прогнило чтото в Датском королевстве.
В. Шекспир. "Гамлет"
Таким образом, при внимательном прочтении текста исследования (Nohr Е. et al., 2014) вскрываются многочисленные проблемы с методологией этого исследования. Это и использование ретроспективного подхода, при котором участницы, спустя 4-5 мес, вспоминают, какие именно ВМК они принимали понедельно 5 мес назад. Это и информация (а, точнее, ее полное отсутствие) о фармакологических формах и фармацевтических субстанциях использованных ВМК. Это и не вполне обоснованное использование достаточно устаревшего способа анализа данных. Все эти пробелы в методологии соответствуют присутствию в исследовании (Nohr Е. et al., 2014) многочисленных "скрытых" переменных.
Наиболее очевидную и слабо контролируемую группу этих переменных авторы признали самостоятельно, говоря о том, что ВМК могли преимущественно приниматься именно участницами с ожидаемыми проблемами репродукции, в том числе с невынашиванием в анамнезе ("Because women with fertility problems or previous miscarriage may more often be early multivitamin users, we also adjusted for waiting time to pregnancy, infertility treatment and previous miscarriage"). Очевидно, что поправки только на такие крайне общие параметры, как "время ожидания до возникновения беременности", "лечение бесплодия" и "невынашивание в анамнезе", совершенно недостаточны для устранения всех "скрытых" переменных в этой группы.
Авторы критикуют другие доказательные исследования, утверждая, что результаты всех других доказательных исследований, указывающих на снижение риска смерти плода при приеме ВМК, якобы обусловлены "проблемами с выборкой пациентов" ("findings may well be biased by selection problems and differential recall of use and confounded by healthy behaviors and practices"). Однако данная критика в гораздо большей мере применима именно к самому обсуждаемому исследованию Е. Nohr и соавт. (2014), что заставляет вспомнить знаменитое крыловское "Чем кумушек считать трудиться-". Осуждая других, авторы рассматриваемой публикации наступают на те же самые грабли и совершают даже еще более грубые ошибки. На это указывают, в частности, рассматриваемые ниже особенности группы женщин, которые в исследовании Е. Nohr и соавт. (2014) принимали ВМК на ранних сроках беременности.
Косвенным подтверждением того, что назначение ВМК было "перекошено" в сторону пациенток с проблемами репродукции, является то, что авторы отметили достоверные ассоциации между назначением ВМК и первобеременностью, более низким ИМТ до беременности, лечением бесплодия и невынашивания в анамнезе, более длительным временем ожидания до возникновения беременности ("Compared with nonusers, multivitamin and folate-only users were more likely to be nulliparous, 25-35 years old and to have lower BMI... reported more often planned pregnancies, a longer waiting time to pregnancy, more frequent use of infertility treatment and a history of miscarriage").
Таким образом, центральным опубликованным результатом исследования Е. Nohr и соавт. (2014) является то, что риск смерти плода повышается при регулярном приеме некоторого "загадочного" ВМК до зачатия. При этом авторы сетуют на то, что не могут найти объяснения этим выводам, которые они сами и сделали ("With the available data, we were not able to explain why use of multivitamins, especially when taken in the preconception period, should increase risk of early fetal death"). Принимая во внимание многочисленные проблемы с методологией обсуждаемого исследования, вряд ли умственно полноценный человек сделает "вывод" вроде "витамины вредны на ранних сроках беременности!".
Кроме того, такого рода "выводы" полностью противоречат огромной доказательной базе, приводимой как авторами обсуждаемого исследования, так и во множестве других работ (Громова О.А. и др., 2011). Гораздо логичнее предположить, что за повышение риска смерти плода отвечают, во-первых, неучтенные сопутствующие патологии и, во-вторых, особенности фармацевтического дизайна использованного ВМК, который не поддается идентификации. Рассмотрим второе соображение более подробно.
На риск смерти плода могут влиять конкретные фармацевтические субстанции микронутриентов, степень очистки этих субстанций или же вспомогательные компоненты использованных фармацевтических форм. На наш взгляд, именно отсутствие такого рода детальной фармацевтической информации и является основной "скрытой" спутывающей переменной исследования (Nohr Е. et al., 2014). Косвенно данный вывод подтверждается тем, что прием монопрепаратов фолиевой кислоты не был ассоциирован со смертностью плода ("Folateonly use was not associated with fetal death"). В самом деле, таблетки фолиевой кислоты, как правило, содержат минимум вспомогательных веществ, и некоторые из них могут быть токсичными.
Наиболее "вопиющим" остается вопрос о том, ну почему же авторы не написали, что "в исследовании использовался такой-то и такой-то ВМК" с указанием производителя, точного состава и др.? Было бы достаточно указать просто название ВМК, так как в инструкциях и в справочных базах данных (РЛС и др.) приводятся точные фармацевтические составы препаратов.
Например, препарат Элевит Пронаталь♠ содержит витамин А (ретинола пальмитат) 3600 ME, витамин D3 (колекальциферол) 500 ME, витамин Е (αтокоферола ацетат) 15 мг, витамин С (в форме кальция аскорбата) 100 мг, фолиевую кислоту 0,8 мг, витамин В1 (тиамина мононитрат) 1,6 мг, витамин В2 (рибофлавин) 1,8 мг, железо в виде низкотоксичного железа фумарата, 60 мг и многочисленные нетоксичные или даже водонерастворимые вспомогательные вещества (глицерил дистеарат - 8,25 мг; желатин - 1,71 мг; карбоксиметилкрахмал натрия - 55 мг; повидон К90 - 32,2 мг; повидон К30 - 1,67 мг; лактозы моногидрат - 45,78 мг; маннитол - 58,9 мг; магния стеарат - 15 мг; макрогол 400 - 10 мг; этилцеллюлоза - 10 мг, оболочка пленочная: гипромеллоза - 9 мг; этилцеллюлозы водная дисперсия - 3 мг; макрогол 6000 - 2,5 мг; тальк - 6 мг; титана диоксид (Е171) - 3 мг и др.). В то же время такого рода детальной информации для ВМК, использованного в работе (Nohr Е. et al., 2014), не имеется. Именно поэтому возникает множество предположений, указывающих на источники возникновения "скрытых" спутывающих переменных.
Во-первых, сбор данных исследования проводится более 15 лет назад (когорта 1996-2002 годов). В то время в ЕС еще имели хождение ВМК для беременных, содержащие высокотоксичный сульфат железа (Громова О.А. и др., 2011). Поскольку авторы статьи Е. Nohr и соавт. (2014) озадачились публикацией своих результатов только в 2014 г., когда практически все такие ВМК были уже выведены из употребления в ЕС, то у авторов возникла очевидная проблема с легитимностью полученных ими результатов при публикации в европейском журнале. Именно поэтому гораздо проще было бы утаить реальный состав препаратов (которые, возможно, включали токсичный сульфат железа и т.д.), чем "нарываться" на неизбежные и вполне обоснованные вопросы редактора журнала и рецензентов статьи.
Во-вторых, в тот же период (1996-2002) в состав ВМК могли входить многочисленные проаллергенные и нейротоксические вспомогательные вещества (такие как, например, sunset yellow [E110], carmoisine [E122], tartrazine [E102], ponceau 4R [E124]; quinoline yellow [E110], allura red AC [E129] и др.), которые стали запрещаться в ЕС только после достаточно нашумевшего исследования McCann D. и соавт., опубликованного в 2007 г. Опять же, сокрытие информации о реальном фармацевтическом составе ВМК, использованного в работе Е. Nohr и соавт. (2014), позволило бы авторам существенно облегчить и без того непростую переписку с рецензентами и с редакцией журнала.
Итак, существует вполне реальная возможность того, что в состав ВМК, использованного авторами работы Е. Nohr и соавт. (2014), входили токсичные вещества (сульфат железа, неорганические соли молибдена, нейротоксические красители и другие вспомогательные компоненты). Соответствующая "скрытая переменная" могла бы полностью разъяснить полученные авторами результаты.
Так, риск смерти плода увеличивался при использовании "загадочного" ВМК в преконцепцию (ОШ 1,23; 95% ДИ 0,93-1,61 при использовании ВМК в течение 3-4 нед, ОШ 1,32; 95% ДИ 1,09-1,60 при использовании в течение 5-6 нед; р=0,002), то есть когда эмбрион наиболее восприимчив к нейротоксическому действию, например, того же сульфата железа. Это соображение косвенно подтверждается и тем, что только регулярное использование "загадочного" ВМК приводило к повышению риска ("only regular use throughout the periconceptional period was associated with increased risk of early fetal death [crude HR 1.29 (1.12-1.48)]"). Иначе говоря, именно регулярное, упорное отравление плода сульфатом железа могло приводить к смерти плода.
В то же время риск смерти плода при использовании ВМК после зачатия дозозависимо снижался при увеличении суммарной длительности приема (ОШ 0,73; 95% ДИ 0,46-1,15 при приеме в течение 3-4 нед; ОШ 0,57; 95% ДИ 0,34-0,96 при приеме в течение 5-6 нед). В то же время при использовании ВМК только в течение 1-2 нед никакого достоверного эффекта не наблюдалось (ОШ 1,18; 95% ДИ 0,78-1,80). Данный результат тоже вполне очевиден при принятии осуждаемой нами гипотезы о токсичных компонентах: ведь через 3-4 нед после зачатия эмбрион гораздо более жизнеспособен, чем в период зачатия, и может более успешно сопротивляться токсичному действию сульфата железа, неорганических солей молибдена и других токсичных компонентов.
И, наконец, "пессимизм" авторов и их открытое признание в неспособности найти адекватные объяснения полученным результатам ("We ran out of suggestions for confounding factors that may explain the observed association, and our ability to examine those we identified was not always optimal"), несомненно, связаны с промахами авторов в процедуре анализа данных. Во избежание подобного рода деструктивного пессимизма следует не только учитывать состав препаратов но также, использовать передовые методы интеллектуального анализа данных и всю "батарею" статистических тестов (а не только анализы кривых Кокса, которые устарели и технически, и морально).
18.4. Заключение
"Чавкающий боров хищнического капитализма уже хрустит костями российской науки"- Эта насыщенная фраза известного российского академика (В.Н. Страхов) часто воспринимается, скорее, в плане сокращения объема финансирования научных исследований и т.п. Однако не менее важно и то, что параллельно происходит массовая тривиализация сознания ученых. Например, многие ведущие ученые могут говорить о "моде" (!) на то или иное направление научных исследований, как будто наука - это одежда, а академические учреждения - подиум, а сами ученые - ну понятно кто...
В результате принятия таких бессмысленных концепций, как "мода на исследование", академический диспут сводится к обсуждению тривиальных, второстепенных деталей научной деятельности, а вовсе не изучению фундаментальных законов природы, социума и человека. Перспективные направления исследований теряются в мишуре такого рода тривиализованного, бульварного восприятия реальности. К такого рода бульварщине относятся любого рода высказывания о том, что, мол, "мода на витамины и микроэлементы прошла". Принимая такого рода "логику", можно сказать, что мода есть и пить прошла, а затем - мода дышать - тоже прошла, мода детей рожать - тоже прошла и т.п.
Подход к серьезному научно-исследовательскому вопросу с точки зрения "модно"/"не модно", "нравится"/"не нравится" вплоть до инфантильного "хочу"/"не хочу" перенаправляет внимание врача от реально важных деталей к каким-то несущественным пустякам. В то же время чтение доказательной литературы должно осуществляться не с позиции "моды", а с позиции крайнего внимания к техническим деталям исследований, причем к деталям на всех уровнях медицины: фармакологии (субстанции ВМК), фармацевтики (композиция ВМК), молекулярно-клеточные механизмы действия компонентов, а не только деталям математической статистики (значения p, размер выборки, изменения риска и т.п.). Для начала хорошо бы просто замечать текст в статье (например, утверждение о том, что результаты исследования не должны влиять на политику назначения ВМК беременным - "It is important to stress that this study does not affect the recommendations to use folate supplements, either alone or in combination with multivitamins, to reduce risk of neural tube defects").
Важным выводом проведенного нами анализа является то, что при выборе ВМК для нутрициальной поддержки беременности и профилактики пороков развития плода следует уделять особое внимание деталям состава препаратов. Во избежание многочисленных вспомогательных веществ в составе ВМК в виде таблеток возможно использование гелевых/питьевых форм ВМК или, по крайней мере, специально протестированного препарата Элевит Пронаталь♠, имеющего существенную доказательную базу (Czeizel А., 2004).
С социальной точки зрения в научной среде следует направленно бороться необоснованными высказываниями о "вреде витаминов", которые вовсе не способствуют адекватному пониманию доказательных данных. Ведь феномен "подложных новостей" ("fake news") вовсе не ограничивается травлей американского президента теми же американскими СМИ или обвинением России в производстве водки "Novichok". Очень часто теми же методами информационных войн осуществляется и травля самой идеи использования ВМК во время беременности-
"Следовательно, разруха не в клозетах, а в головах. Значит, когда эти баритоны кричат “бей разруху!” - я смеюсь" (Булгаков М.А. "Собачье сердце").
Список литературы
Громова О.А., Лиманова О.А., Керимкулова Н.В. и др. Дозирование фолиевой кислоты до, во время и после беременности: все точки над "i" // Акушерство и гинекология. 2014. № 6. С. 88-95.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Авдеева Н.В. Агрессивное акушерство: с витаминами или без? Об опыте разных стран // Земский врач. 2011. № 1. С. 31-38.
Громова О.А., Торшин И.Ю., Хаджидис А.К. Нежелательные эффекты сульфата железа в акушерской, педиатрической и терапевтической практике // Земский врач. 2011. № 1. С. 39.
Жданов В.Г. Алкогольный и наркотический террор против России // Соратник. 2002. № 2 (75). С. 5-6.
Czeizel A.E., Dudás I., Métneki J. Pregnancy outcomes in a randomised controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation. Final report // Arch. Gynecol. Obstet. 1994. Vol. 255. Р. 131-139.
Czeizel A.E. The primary prevention of birth defects: Multivitamins or folic acid? // Int. J. Med. Sci. 2004. Vol. 1. Р. 50-61.
Le C.H. The Prevalence of Anemia and ModerateSevere Anemia in the US Population (NHANES 2003-2012) // PLoS One. 2016. Vol. 11, N 11. Р. e0166635. doi: 10.1371/journal.pone.0166635.
McCann D., Barrett А., Cooper А. et al. Food additives and hyperactive behaviour in 3yearold and 8/9yearold children in the community: a randomised, doubleblinded, placebocontrolled trial // Lancet. 2007. Vol. 370, N 9598. Р. 1560-1567.
Nohr Е., Olsen J., Bech B.Н. et al. Periconceptional intake of vitamins and fetal death: a cohort study on multivitamins and folate // Int. J. Epidemiol. 2014. Vol. 43, N 1. Р. 174-184. doi: 10.1093/ije/dyt214.
Reinstatler L., Khaleel S., Pais V.M.Jr. Association of Pregnancy with Stone Formation among Women in the United States: A NHANES // Analysis 2007 to 2012 // J. Urol. 2017. Feb. 24. pii: S00225347(17)346992. doi: 10.1016/j.juro.2017.02.3233.
Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 1: Factorization approach // Pattern Recognition and Image Analysis. 2017. Vol. 27, N 1. Р. 16-28. doi: 10.1134/S1054661817010151.
Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: Metric approach within the framework of the theory of classification of feature values // Pattern Recognition and Image Analysis. Vol. 27, N 2. Р. 184-199. doi: 10.1134/S1054661817020110.
Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: density properties // Pattern Recognition and Image Analysis. 2016. Vol. 26, N 3. Р. 483-496. doi: 10.1134/S1054661816030202.
Yoshida Y., Scribner R., Chen L. et al. Diet quality and its relationship with central obesity among Mexican Americans: findings from National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 1999-2012 // Public. Health. Nutr. 2017. Vol. 20, N 7. Р. 1193-1202. doi: 10.1017/S1368980016003190.