Глава 17. Клинические основы фармакологии анестетиков
Ричард К. Роберт
Место действия препаратов для индукции и поддержания анестезии — ЦНС. Хотя с помощью нейробиологии определены бόльшая часть эффектов препаратов и их специфическое место действия, точный механизм, с помощью которого пациент «засыпает», установлен не очень четко. Различные центры головного мозга связаны с компонентами памяти и бодрствования, следовательно, по определению, анестетики должны изменять или оказывать действие на данные области.
Различные исследователи выявили области префронтальной коры, миндалевидного тела, таламуса и гипоталамуса, отвечающие за опыт и эмоции. Препараты, имеющие наиболее глубокое влияние на данные области головного мозга, — бензодиазепины, которые играют большую роль в преодолении тревоги и страха. Пациенты также надеются, что не будут воспоминать о вмешательстве, то есть забудут о нем. Гиппокамп играет ключевую роль в декларативной сознательной памяти; он находится в непосредственной близости и имеет множественные связи с миндалевидным телом.
Ретикулярная формация
Как и в случае с лимбической системой, ретикулярная формация — это область головного мозга, которая контролирует сознание, состояние бодрствования и осознания. Данная система включает саму ретикулярную формацию, а также смежные области коры и таламуса, которые богаты рецепторами к ГАМК. Именно эти рецепторы наиболее сильно затрагивают внутривенно введенные анестетики, включая бензодиазепины, барбитураты и пропофол, которые обеспечивают бессознательное состояние пациентов (Antognini J., Carstens E., 2003). Таламус — неотъемлемая часть этой системы и функционирует как «ретрансляционная станция» для сенсорных импульсов. Импульсы, проходя через таламические пути, ингибируются кетамином, и это вызывает дезориентацию пациента в окружающей обстановке (Angel A., 2003).
Центральные опиоидные рецепторы
Исследования 1970-х годов открыли наличие трех видов рецепторов: μ (мю), δ (дельта) и κ (каппа). С анестезиологической точки зрения наиболее важные из них — μ-рецепторы. Эти рецепторы — мишень для фентанила, Альфентанила℘ и ремифентанила; все эти препараты относят к опиоидам, наиболее успешно применяемым в качестве компонентов сбалансированной анестезии. Функция μ-рецепторов включает аналгезию, седацию и эйфорию, а также угнетение дыхания и модуляцию высвобождения гормонов и нейромедиаторов.
Механизм действия анестетиков
Теория рецепторов
Действие препаратов обусловлено связыванием молекул препарата с молекулами белка (рецепторами). Термин «рецептор» используют для обозначения любой клеточной макромолекулы, способной связывать препарат, инициируя тем самым его действие. Важная характеристика препарата и его взаимодействия с рецептором — пространственное расположение его функциональных групп, которое приводит к биологической активности препарата. Примером может служить опиоидный рецептор, который связывается как с природным опиоидным агентом, так и с синтетическими опиоидами, например с Меперидином℘, имеющим пространственное молекулярное сходство.
Степень, с которой препарат связывается с рецептором, определяется его сродством, а его способность активировать рецептор — его эффективностью. Между лекарственным средством и его рецептором-мишенью существует несколько видов взаимоотношений. Когда связывание между препаратом и его рецептором-мишенью вызывает максимальную реакцию, он действует как полный агонист, а когда ответ меньше максимального, препарат обозначают как частичный агонист. Когда препарат связывается с рецептором-мишенью и не активирует его, но предотвращает агонизм от связывания с мишенью, препарат называют «антагонист рецептора» (Rang H.P. et al., 2011).
Проведение импульса, рецепторы ГАМКА и NMDA
На молекулярном уровне все внутривенные и ингаляционные препараты имеют общий механизм действия: они влияют на движение ионов через ионные каналы в мембранах нейронов. Потенциал-зависимые каналы аксона обеспечивают прохождение ионов в нейроны, вызывая деполяризацию и генерацию потенциала действия (Becker D.E., 2012).
Анестетики оказывают свое действие за счет усиления, подавления или имитирования действия нейромедиаторов, которые модифицируют проведение через синапс. Два наиболее важных активируемых с помощью нейромедиаторов ионных канала, на которые оказывается воздействие, — это ингибирующие каналы ГАМК (ГАМКА-рецепторы) (рис. 17.1), функционирование которых усиливается под действием пропофола и бензодиазепинов, и возбуждающие NMDA-рецепторные каналы, которые ингибируются под действием кетамина и динитрогена оксида (Азота закиси♠) (см. рис. 17.2). Несмотря на то что и бензодиазепины, и пропофол усиливают связывание ГАМК на ГАМКА-рецепторе (ГАМК-эргическое действие), пропофол также может оказывать прямое действие, открывая хлорные каналы (ГАМК-миметическое действие). Именно этот механизм объясняет более выраженное действие пропофола для углубления уровня анестезии. Действие бензодиазепинов ограничено лишь облегчением связывания рецепторов с ГАМК. Учитывая ограниченное количество ГАМК, углубления уровня седации/анестезии может и не происходить даже при очень высоких дозах бензодиазепинов.
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика — это то, что препарат делает в организме (в результате связывания с рецепторами), а фармакокинетика — то, что организм делает с препаратом (всасывание, распределение, биотрансформация, метаболизм и выведение). И то, и другое — важные факторы, которые следует принимать во внимание при выборе и введении анестетиков.