Иллариошкин С.Н.
Микросателлитные повторы - характерная составная часть человеческого генома, представляющая собой участки ДНК в виде тандемно повторяющихся последовательностей длиной от 2 до 6 п.о. В начале 1990-х годов была обнаружена связь между микросателлитными тандемными повторами и моногенными заболеваниями человека (Willems P.J., 1994; Rosenberg R.N., 1996; Brouwer J.R. et al., 2009). Показано, что в основе развития более чем 20 наследственных болезней (табл. 12.1) лежит особый механизм мутаций - патологическое увеличение числа копий внутригенных тандемных микросателлитных (как правило, тринуклеотидных) повторов выше определенного порогового значения. Данный феномен известен как экспансия тринуклеотидных повторов, а соответствующие заболевания - как болезни экспансии (Иллариошкин С.Н. и др., 1995; Orr Н.Т., Zoghbi H.Y., 2007).
Таблица 12.1. Сводные данные о «болезнях экспансии»
| Заболевание | Тип наследования | Локус | Ген | Белок | Локализация повтора в гене | Единица повтора | Число копий повторов |
| нормальные аллели | мутантные аллели |
| Заболевания, обусловленные инактивацией мутантного гена и утратой функции |
| Синдром ломкой Х-хромосомы, вариант FRAXA | ХР | Xq27.3 | FMR1 | FMRP | 5'-нетранслируемая | CGG | 5-54 | 200-4000 |
| Синдром ломкой Х-хромосомы, вариант FRAXE | ХР | Xq28 | FMR2 | FMR2 | 5'-нетранслируемая | CCG | 4-39 | 200-900 |
| Атаксия Фридрейха | АР | 9q13-21.1 | FXN | Фратаксин | Интрон 1 | GAA | 5-32 | 70-1700 |
| Заболевания, обусловленные цитотоксическим эффектом на уровне мРНК |
| Миотоническая дистрофия, вариант MD1 | АД | 19q13.3 | DMPK | DMPK | З'-нетранслируемая | CTG | 5-37 | 50-10000 |
| Миотоническая дистрофия, вариант MD2 | АД | 3q21 | ZNF9 | ZNF9 | Интрон 1 | CCTG | 10-26 | 75-11000 |
| Синдром FXTAS | ХР | Xq27.3 | FMR1 | FMRP | 5'-нетранслируемая | CGG | 5-54 | 55-199 |
Продолжение табл. 12.1
| Заболевание | Тип наследования | Локус | Ген | Белок | Локализация повтора в гене | Единица повтора | Число копий повторов |
| нормальные аллели | мутантные аллели |
| СЦА 8-го типа (СЦА8) | АД | 13q21 | ATXN8 | SCA8 | З'-нетранслируемая | CTG | 2-37 | 80-250 |
| СЦА 10-го типа (СЦА10) | АД | 22q13 | ATXNW | SCA10 | Интрон 9 | АТТСТ | 10-29 | 400-4500 |
| СЦА 12-го типа (СЦА12) | АД | 5q31-33 | PPP2R2B | PPP2R2B | 5'-нетранс- лируемая | CAG | 4-32 | 51-78 |
| СЦА 31-го типа (СЦА31) | АД | 16q22 | BEAN | BEAN | Интрон | TGGAA | ? | 110 и более |
| СЦА 36-го типа (СЦА36) | АД | 20p13 | N0P56 | NOP-56 | Интрон | GGCCTG | 3-8 | 1500- 2500 |
| Боковой амиотрофический склероз и лобно-височная деменция | АД | 9p21.2 | C9orf72 | C90RF72 | Интрон | GGGGCC | 2-23 | 30-4400 |
| Гентингтоно-подобная нейродегенерация-2 | АД | 16q24.3 | JPH3 | Джанктофилин-3 | Экзон 2А | CTG | 6-28 | 36-78 |
Продолжение табл. 12.1
| Заболевание | Тип на- следования | Локус | Ген | Белок | Локализация повтора в гене | Единица повтора | Число копий повторов |
| нормальные аллели | мутантные аллели |
| Полиглутаминовые заболевания, обусловленные цитотоксическим эффектом на уровне белка |
| Болезнь Гентинг- тона | АД | 4р16.3 | HHT | Гентингтин | Экзон 1 | CAG | 6-35 | 36-121 |
| Дентаторубро- паллидолюисова атрофия | АД | 12p12-ter | ATN1 | Атрофии | Экзон 5 | CAG | 3-35 | 48-93 |
| СЦА 1-го типа (СЦА1) | АД | 6р23 | ATXN1 | Атаксин-1 | Экзон 8 | CAG | 6-39 | 40-83 |
| СЦА 2-го типа (СЦА2) | АД | 12q24.1 | ATXN2 | Атаксин-2 | Экзон 1 | CAG | 14-31 | 32-77 |
| СЦА 3-го типа (СЦАЗ) / болезнь Мачадо-Джозефа | АД | 14q32.1 | ATXN3 | Атаксин-3 | Экзон 8 | CAG | 12-44 | 52-86 |
| СЦА 6-го типа (СЦА6) | АД | 19р13 | CACNA1A | Кальциевый канал α1А | Экзон 47 | CAG | 4-18 | 20-33 |
| СЦА 7-го типа (СЦА7) | АД | Зр12-21.1 | ATXN7 | Атаксин-7 | Экзон 3 | CAG | 4-35 | 37-400 |
Окончание табл. 12.1
| Заболевание | Тип на- следования | Локус | Ген | Белок | Локализация повтора в гене | Единица повтора | Число копий повторов |
| нормальные аллели | мутантные аллели |
| СЦА 17-го типа (СЦА17) | АД | 6q27 | ТВР | ТВР - фактор транскрипции | Экзон 3 | CAG | 25-42 | 46-63 |
| Спинальнобуль- барная амиотро- фия Кеннеди | ХР | Xq11.2-12 | AR | Андрогенный рецептор | Экзон 1 | CAG | 9-36 | 38-62 |
| Полиаланиновые заболевания |
| Окулофарингеальная миопатия | АД/АР | 14q11.2-13 | PABPN1 | PABPN1 | Экзон 1 | GCG | 6 | 8-13 |
Примечание. АД - аутосомно-доминантный; АР - аутосомно-рецессивный; ХР - Х-сцепленный рецессивный; СЦА - спиноцеребеллярная атаксия.
Помимо тринуклеотидных повторов, в редких случаях в патологический процесс могут вовлекаться также тетра-, пента- и гексануклеотидные последовательности. Мутантный экспандированный аллель характеризуется генетической нестабильностью как в соматических клетках, так и в гаметогенезе, степень которой пропорциональна длине микросателлитного сегмента и в целом значительно выше, чем у нормальных аллелей. Это нередко приводит к дальнейшему изменению (чаще - нарастанию) числа тандемных повторов при передаче гена в следующее поколение. В связи с такой нестабильностью мутации по типу экспансии микросателлитных повторов получили название динамигеские мутации (Richards R.I., Sutherland G.R., 1992).