Глава 1. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ВО ВРЕМЯ БЕРЕМЕННОСТИ

Серьезное внимание использованию лекарственных средств (ЛС) при беременности начали уделять в 60-х гг. XX в., когда разразилась «талидомидовая» трагедия. Талидомид^ρ, широко рекомендовавшийся в качестве успокаивающего и снотворного средства беременным женщинам, стал причиной рождения более 10 тыс. детей с тяжелыми врожденными уродствами. Причинно-следственная связь между применением талидомида^ρ и его тератогенным эффектом была выявлена лишь через несколько лет после появления препарата на мировом фармацевтическом рынке [1].

В 1960 г. Frances Kelsey была принята на работу Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA). Одним из первых ее заданий была заявка на разрешение продажи в США препарата талидомид^ρ (под торговой маркой Кевадон), поданная фармацевтической компанией Richardson-Merrell. Препарат позиционировался в качестве транквилизатора и болеутоляющего средства для беременных женщин. Несмотря на то что применение препарата уже было одобрено в Канаде и более чем в 20 европейских и африканских странах, Келси выразила обеспокоенность в связи с данными, свидетельствующими о наличии опасных побочных эффектов у больных, принимавших препарат повторно. Испытывая серьезное давление со стороны компании, она оттягивала одобрение препарата и указывала на необходимость дальнейших клинических исследований, в результате чего талидомид^ρ не поступил на рынок США. В ноябре 1961 г. начали появляться сообщения из Германии и Соединенного Королевства о том, что матери, которые принимали талидомид^ρ во время беременности, в настоящее время имеют детей с тяжелыми врожденными дефектами.

За блокирование распространения талидомида^ρ в США президент Джон Ф. Кеннеди наградил Келси премией за Выдающуюся Гражданскую службу, она стала второй женщиной, получившей эту

награду [2].

Широкое использование ЛС при лечении беременных - объективная реальность, связанная с ухудшением здоровья женщин детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. Сложность проблемы безопасности применения ЛС для лечения беременных во многом определяет то, что ЛС могут воздействовать как на процессы формирования и функционирования половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс беременности (оплодотворение, имплантация, эмбриогенез, фетогенез). Несмотря на то что ни одно ЛС не внедряют в практику без экспериментальной доклинической оценки его тератогенности, не менее 3% всех врожденных пороков развития связано с приемом ЛС [3].

С точки зрения потенциальной опасности воздействия на эмбрион и/или плод выделяют пять периодов [4]:

• предшествующий зачатию;

• с момента зачатия до 11-го дня;

• с 11-го дня до 3-й недели (органогенез);

• с 4-й по 9-ю неделю;

• с 9-й недели до родов.

В экспериментальных работах показано, что нарушение развития эмбриона или его смерть возможны, когда токсические вещества, включая ЛС, принимаются незадолго до зачатия, причем не только женщиной, но и мужчиной. Особенно опасны в этом отношении кумулирующие препараты, продолжающие циркулировать в организме матери в период органогенеза. Например, описаны врожденные уродства у детей, матери которых завершили курс лечения ретиноидами до зачатия [1, 5].

Второй период, наступающий сразу после зачатия и продолжающийся примерно до 11-го дня беременности, характеризуется ответом зародыша на неблагоприятные воздействия по принципу «все или ничего»: он или погибает, или выживает без каких-либо повреждений. В этот период эмбрион высокоустойчив к врожденным дефектам.