Апоптоз
Апоптоз (от греч. apoptosis - листопад) - программированная (регулируемая) гибель клеток путём деградации её компонентов, включая конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК, с последующим фагоцитозом макрофагами. Необходимые для апоптоза гены («программа смерти») есть в каждой клетке, но их транскрипция начинается только при получении клеткой сигнала к апоптозу. Различают три типа апоптоза: естественный (терминальная диф-ференцировка клеток, ремоделирование тканий, эмбриогенез), индуцированный и «старческий». Апоптоз не является единственным типом гибели клеток, различные типы которой перечислены в табл. 9-1.
• Апоптоз в иммунной системе
- В иммунной системе апоптоз развивается при удалении аутореактив-ных клонов иммунокомпетентных клеток, регуляции численности про-лиферирующих клеточных популяций, повреждении генома клеток.
- Аномально повышенная устойчивость (резистентность) клеток к апоп-тозу играет важную роль в патогенезе аутоиммунных нарушений и злокачественных новообразований за счёт подавления процесса гибели дефектных и мутантных клеток: например, при аутоиммунном лимфо-пролиферативном синдроме угнетён апоптоз лимфоцитов, что вызвано мутацией гена, кодирующего «рецептор смерти» - гликопротеин Fas.
- Аномально повышенная гибель клеток путём апоптоза сопровождает острые (инфекционные заболевания, ишемические повреждения), а также ряд хронических патологий (нейродегенеративные заболевания, синдром приобретённого иммунодефицита).
Таблица 9-1. Различные типы гибели клеток
| Зависимость от активации каспаз | | |
| | | Гибель клеток/тканей под воздействием интенсивного внешнего воздействия или гипоксии |
| Клеточный каннибализм. Инициируется при нарушении прикрепления клеток к межклеточному матриксу. Одна клетка поглощается другой и переваривается в лизосомальных компартментах |
| | Митохондриаль-ный апоптоз | Основной тип апоптоза. Инициируется выходом митохондриальных белков (включая прокаспазы) в цитоплазму за счет повышения проницаемости мембран митохондрий. В результате образуется апоптосома, активирующая эффекторные ка-спазы |
| Запускается после связывания ли-гандов с рецепторами смерти (DR). Сигнальный каскад ведет к образованию комплекса DISC. Он активирует инициирующие каспазы, которые в свою очередь активируют эффектор-ные каспазы |
| Провоспалительная гибель клеток, индуцируется каспазой-1 и приводит к лизису клетки с выделением активных форм ИЛ-1 |
| Индуцируется при нарушении прикрепления клеток к межклеточному матриксу и осуществляется как через рецепторный, так и митохондриаль-ный пути |
| Гибель клеток внешнего слоя эпидермиса с образованием защитного барьера из содержимого кератино-цитов |
Не обусловленная каспазами | Митохондриаль-ный апоптоз, не зависящий от каспаз | Осуществляется AIF даже в присутствии химических ингибиторов каспаз |
| Процесс инициируется аберрантным митозом, несвоевременной конденсацией хромосом, нарушением сегрегации хромосом и повреждением ДНК |
| Процесс самопереваривания клетки, когда собственные органеллы и белки перевариваются в лизосомах |
Окончание табл. 9-1
| Зависимость от активации каспаз | | |
| | | Поэтапный процесс самоубийства нейтрофилов, приводящий к перфорации клеточной мембраны с последующим высвобождением из клетки хроматина. В результате во внеклеточном пространстве образуется структура неспецифической защиты от микроорганизмов - NET (Neutrophil Extracellular Trap - нейтрофиль-ная внеклеточная ловушка) |
| Запускается при блокировке классического пути активации апоптоза и характеризуется избытком активности фермента PARP1. Это сопровождается истощением запаса АТФ и NAD+ и приводит к фрагментации хроматина |
| Особый механизм апоптоза, запускаемый сигналом с TNFR1. В этом случае белок TRADD рекрутирует не прокаспазу 8, а киназу RIPK1, которая формирует некросому из микротрубочек |
- В иммунной системе известны рецепторы, связывание которых с ли-гандами индуцирует апоптоз в клетке-носителе рецептора.
✧ Рецепторы DR (Death Receptor), относящиеся к семейству рецепторов фактора некроза опухоли (TNFR). Известно 5 разновидностей молекул группы DR. Их лигандами являются мембранные или растворимые молекулы семейства фактора некроза опухоли.