19.1. Патофизиология гистамина и Н 1 -гистаминовых рецепторов
Гистамин и его эффекты, опосредуемые через Н1-гистаминовые рецепторы
Известно, что стимуляция Н1-рецепторов у человека приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры, сосудистой проницаемости, появлению зуда, замедлению АВ-проводимости, тахикардии, активации ветвей блуждающего нерва, иннервирующего дыхательные пути, повышению уровня цГМФ, увеличению образования простагландинов и т.д. В таблице 19.1 представлены локализации Н1-гистаминовых рецепторов и перечислены эффекты гистамина, опосредуемые через них.
Таблица 19.1. Локализация Н1-рецепторов и эффекты гистамина, опосредуемые через них
| |
| Положительный инотропный эффект, замедление АВ-проводимости, тахикардия, увеличение коронарного кровотока |
| Седативный эффект, тахикардия, увеличение АД, рвота центрального происхождения |
| Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, пролактина |
| |
| |
| Сужение (сокращение гладких мышц) |
| |
| |
| |
Клетки поджелудочной железы | Повышение секреции панкреатического полипептида |
Роль гистамина в патогенезе аллергии
Гистамину отводится ведущая роль в развитии атопического синдрома. При аллергических реакциях, опосредуемых через IgE, из тучных клеток в ткани поступает большое количество гистамина, вызывающего следующие эффекты благодаря Н1-гистаминовым рецепторам.
-
В гладких мышцах крупных сосудов, бронхов и кишечника активация Н1-гистаминового рецептора вызывает изменение конформации Gp-белка, что, в свою очередь, ведет к активации фосфолипазы С, катализирующей гидролиз инозитолдифосфата до инозитолтрифосфата и диацилглицеролов. Увеличение концентрации инозитолтрифосфата приводит к открытию кальциевых каналов в ЭПР (депо кальция), что обусловливает выход кальция в цитоплазму и повышение его внутриклеточной концентрации. Это активирует кальций / кальмодулинзависимую киназу легких цепей миозина, что приводит к сокращению гладкомышечных клеток. В эксперименте гистамин вызывает двухфазное сокращение гладких мышц трахеи, состоящее из быстрого фазового сокращения и медленного тонического компонента. Экспериментально было показано, что быстрая фаза сокращения этих гладких мышц зависит от внутриклеточного кальция, а медленная - от входа внеклеточного кальция через неблокируемые антагонистами кальция медленные кальциевые каналы. Действуя через Н1-рецепторы, гистамин вызывает сокращение гладкой мускулатуры дыхательных путей, в том числе бронхов. В верхнем отделе дыхательных путей Н1-гистаминовых рецепторов больше, чем в нижнем, что отражается на степени проявления бронхоспазма со стороны бронхиол при взаимодействии гистамина с этими рецепторами. Гистамин индуцирует обструкцию бронхов в результате прямого влияния на гладкие мышцы дыхательных путей, реагируя с Н1-гистаминовыми рецепторами. Кроме того, гистамин через Н1-рецепторы увеличивает секрецию жидкости и электролитов в дыхательных путях. Так, он вызывает усиленную продукцию слизи и отек дыхательных путей. Больные бронхиальной астмой в 100 раз более чувствительны к гистамину, чем здоровые лица (при проведении гистаминового провокационного теста).
-
В эндотелии мелких сосудов (посткапиллярные венулы) через Н1-рецепторы опосредуется вазодилатирующий эффект гистамина при аллергических реакциях реагинового типа (также и через Н2-рецепторы гладкомышечных клеток венул, по аденилатциклазному пути). Активация Н1-рецепторов ведет (по фосфолипазному пути) к увеличению внутриклеточного уровня кальция, который вместе с диацилглицеролом активирует фосфолипазу А2, инициирующую два пути:
-
происходит местный выброс эндотелийрелаксирующего фактора, который проникает в соседние гладкомышечные клетки и активирует гуанилатциклазу. В результате увеличивается концентрация цГМФ, активирующего цГМФ-зависимую протеинкиназу, что приводит к снижению внутриклеточного кальция. При одновременном снижении уровня кальция и повышении уровня цГМФ происходит расслабление гладкомышечных клеток посткапиллярных венул, вызывая развитие отека и эритемы;
-
происходит активация фосфолипазы А2, что ведет к формированию простагландинов, преимущественно простациклина, служащего вазодилататором, и это также способствует образованию отека и эритемы.