Бисфосфонаты (БФ) активно используются в медицине только с конца 60-х годов прошлого столетия, хотя первый БФ (этидроновая кислота) был синтезирован более 100 лет назад, в 1897 г. H. von Baeyer и K.S. Hoffmann.
Бисфосфонаты относятся к дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, отличаясь от них тем, что в БФ центральный атом кислорода заменен на атом углерода (Р-С-Р-связь вместо Р-О-Р-связи). В структуре БФ имеются две боковые цепи: R1 - содержит ОН-группу, увеличивающую физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом кости; R2 - определяет биологическое действие БФ на остеокласты (рис. 16.1).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 16.1. Химическая структура бисфосфонатов
Структурное сходство с гидроксиапатитом кости делает их устойчивыми к химическому и ферментативному гидролизу и способными адсорбироваться на поверхности гидроксиапатитных кристаллов.
В настоящее время для лечения остеопороза применяются азотсодержащие БФ, к которым относятся Алендронат♠, ризедроновая кислота, ибандроновая кислота и золедроновая кислота (Золедронат♠). Механизм их действия связан с влиянием на мевалонатный путь биосинтеза холестерина за счет ингибиции фарнезилпирофосфат синтазы (ФПФ-синтазы), что приводит к нарушению синтеза холестерола и изопреноидных дифосфатных липидов, таких как изопентилпирофосфат (ИПФ), фарнезилпирофосфат (ФПФ) и геранилгеранилпирофосфат (ГГПФ), необходимых для модификации (пренилирования) G-белков (Ras, Rho и Rab), являющихся сигнальными белками и требующихся для функционирования остеокластов. В результате нарушения пренилирования этих небольших G-белков происходит дезорганизация цитоскелета остеокласта, утрачивается его щеточная каемка, с помощью которой он присоединяется к месту резорбции кости, нарушается внутриклеточное движение везикул и ускоряется апоптоз остеокластов. При изучении влияния различных БФ in vitro на рекомбинантную человеческую ФПФ-синтазу было показано, что концентрация ингибиции, приводящая к 50% снижению уровня ФПФ-синтазы, для золедроновой кислоты составляла всего 0,003 мкмоль, в то время как для паминдроновой кислоты она была уже 0,2 мкмоль, т. е. паминдроновой кислоты требовалось в 70 раз больше, чем золедроновой кислоты, чтобы достичь ее эффекта.