Фибринолитические, антитромботические и антитромбоцитарные средства в лечении острого коронарного синдрома

Питер Синнави и Франс Ван-де-Верф

Тиенопиридины и ингибиторы протонной помпы

И клопидогрел, и прасугрел являются лекарствами в неактивной форме. Их активные метаболиты образуются в печени с помощью системы цитохрома Р450. Несколько клинических и механистических исследований показали, что некоторые (но не все) ингибиторы протонной помпы (ИПП) могут препятствовать формированию активного метаболита клопидогрела [124-127]. Однако, в других исследованиях не было обнаружено клинических признаков взаимодействия между ИПП и клопидогрелом или прасугрелом [128, 129]. Эксперты соглашаются с тем, что между ИПП и клопидогрелом, вероятно, существуют некоторые фармакокинетические взаимодействия, однако, с точки зрения результата, они несущественны. В недавно проведенном, но неопубликованном исследовании COGENT пациенты, принимающие клопидогрел, были планово рандомизированны на добавление в схему лечения омепразола, ИПП или плацебо - в отношении сердечно-сосудистых последствий никакого различия в группах не наблюдалось, в то время как омепразол был связан с меньшим количеством побочных эффектов со стороны ЖКТ.

Антитромботические агенты и геморрагические осложнения

Считается, что геморрагические осложнения связаны с антитромботической терапией, в особенности, когда используется сразу несколько препаратов, например, как при ОКС. Становится все более очевидным, что не только крупные, но и безопасные для жизни кровотечения оказывают влияние на результат лечения. Внутристационарные геморрагические осложнения связаны с 5-кратным повышением риска 30-дневной смертности [130]. И наоборот, более низкие показатели внутристационарных геморрагических осложнений при применении новых антитромботических препаратов, по всей видимости, связаны с улучшением исходов после выписки [50, 68]. Возраст, низкая масса тела и почечная недостаточность являются факторами риска геморрагических осложнений при ОКС [131]. Передозирование антитромботическими препаратами также играет важную роль, особенно у пожилых людей [132]. Переливания крови также независимо связаны с более плохим исходом после ОКС, поэтому их необходимо избегать, если это возможно [133]. И, наконец, риск связанных с процедурой кровотечений может быть сведен к минимуму с помощью трансрадиального доступа [134, 135].

Комбинированное использование антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов

В клинической практике у пациентов с мерцательной аритмией часто возникает необходимость в добавлении к пероральным антикоагулянтам одного или двух антиагрегантов, или же наоборот. Существует множество вариантов лечения, не только в отношении количества и типа препаратов, но и в зависимости от интенсивности антикоагуляции и длительности комбинированной терапии. Добавление антиагрегантов к пероральным антикоагулянтам повышает риск геморрагических осложнений, и, хотя этот риск является самым высоким сразу после начала комбинированной терапии, безопасное терапевтическое окно неизвестно [136]. Трудность заключается в установлении баланса между риском тромбоэмболических и геморрагических осложнений у конкретного пациента. Мета-анализ оценки риска и выгоды комбинации варфарина и аспирина и монокомпонентного аспирина после ОКС показал, что существует более чем 2-хкратное увеличение риска развития значительных кровотечений, с общим годовым абсолютным риском, равным 1,5% [137]. Однако, комбинация нескольких антитромботических препаратов не обязательно способствует улучшению результатов лечения. При добавлении к варфарину аспирин не только увеличивает риск тяжелых геморрагических осложнений на 66%, но и повышает риск развития ишемического инсульта на 27% по сравнению с монотерапией варфарином [138]. Кроме того, в последнем открытом исследовании WOEST комбинация двойной антитромбоцитарной терапии с варфарином после ОКС привела к повышению уровня смертности по сравнению с комбинацией варфарина с монотерапией клопидогрелом [139]. Это противопоказание может быть объяснено не только геморрагическими осложнениями, но и необходимостью отмены одного или нескольких антитромботических препаратов в случае клинически значимых кровотечений, что приводит к повышенному риску образования новых тромбов.

Испытания новых пероральных антикоагулянтов после ОКС неизменно демонстрируют дозозависимое увеличение риска геморрагических осложнений [140]. Только очень низкая доза ривароксабана показала приемлемый баланс эффективности/безопасности после ОКС [59], но неизвестно, препятствует ли такая низкая доза тромбоэмболическим осложнениям у пациентов с фибрилляцией предсердий. Субанализ исследований RELY и ARISTOTLE свидетельствует о том, что преимущества новых пероральных антикоагулянтов при приеме АВК сохраняются у пациентов при приеме антиагрегантов [141, 142]. Европейская ассоциация сердечного ритма недавно выпустила практическое руководство по использованию новых пероральных антикоагулянтов, включающее главу о комбинированной терапии [143, 144].

Генетика и ингибиторы P2Y12

Как было отмечено выше, клопидогрел и прасугрел являются лекарствами в неактивной форме. Их активные метаболиты образуются в печени с помощью системы цитохрома Р450. Функциональные варианты одного этих генов, а именно CYP2C19, снижают доступность активного метаболита клопидогрела, но не прасугрела [145]. Следовательно, носители этих вариантов гена имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений при приеме клопидогрела, но не на прасугрела [146-149]. Варианты P450 не влияют на антитромбоцитарный эффект тикагрелора [150]. Выбор антиагреганта на основе генотипа может снизить риск развития неблагоприятных ишемических событий, но это еще необходимо исследовать.