История открытия непрямых антикоагулянтов (НАК) связана с диагностикой геморрагического диатеза, обнаруженного у крупного рогатого скота в Северной Америке и Канаде в начале XX в. В 20-е годы появились работы, объясняющие это заболевание дефицитом протромбина в крови, возникающим при употреблении коровами сена из загнивающего сладкого клевера. Позже было установлено, что кровотечения вызваны недостаточностью одного из факторов свертывающей системы крови - протромбина. После открытия A. Quick в 1935 г. метода определения ПТВ было установлено, что причиной смертельных кровотечений у животных был дефицит факторов протромбинового комплекса, а токсическое вещество, выделенное из загнивающего сладкого клевера, - 4-гидроксикумарин. В 1940 г. K. Link создал на его основе лекарственное средство - дикумарол. Тогда же было показано, что витамин К - эффективный антидот при недостаточности протромбина, вызванной бисгидроксикумарином. Дикумарол вскоре стал родоначальником большого числа производных, которые оказывали антикоагулянтный эффект благодаря антагонистическому взаимодействию с витамином К. Эту группу препаратов стали называть антивитаминами К, или непрямыми антикоагулянтами.
Многочисленные эпидемиологические и клинические исследования показали, что НАК существенно снижают возможность развития тромбоэмболических осложнений и предупреждают их рецидив (Motykie G.
D. et al, 2000).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ
НАК - антагонисты витамина К, действующие через циклическую интерконверсию последнего и его 2,3-эпоксида (рис. 9). Благодаря сложному блокированию синтеза факторов свертывания в печени они вызывают искусственный дефицит витамина К.
Антикоагуляционный эффект кумаринов опосредован ингибированием карбоксилирования витамин К-зависимых факторов свертывания - II, VII, IX, Х (Hirsh J. et al, 1998), что влияет на синтез иммунологически определяемых, но биологически неактивных форм последних. Кроме того, НАК реализуют потенциально тромбогенный эффект путем задержки синтеза естественных ингибиторов свертывания (протеины С и S). Первым эти препараты угнетают синтез фактора VII, а позднее снижаются концентрации других факторов, чувствительных к кумаринам. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции или тромбоза в период перехода, например, с назначения гепаринов на