И.Г. Смирнова, В.В. Чистяков
11.1. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ОПТИЧЕСКОЙ
ИЗОМЕРИЕЙ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Введение
В основе всех биологических процессов (взаимообусловленности, высокой эффективности, строгой избирательности) лежит тонкое структурное соответствие взаимодействующих молекул, определяемое, прежде всего, спецификой пространственной организации молекул.
Стереоспецифичность - характерная особенность большинства биомолекул, играющая исключительно важную роль во многих биохимических процессах (например, при взаимодействии каталитических центров ферментов с субстратами). Для обеспечения биологических функций молекулы фермента и субстрата должны быть комплементарны, т.е. их структуры должны точно соответствовать друг другу. Строгая комплементарность необходима для связывания молекулы гормона с его рецептором на поверхности клетки, для
репликации ДНК и многих других процессов, протекающих в клетке (Ленинджер А. и соавт., 1993).
Молекулы биологически активных веществ соединяются со специфическими рецепторами - участками клеточных мембран, содержащими сложные органические молекулы, чувствительные к определённым веществам. Каждый рецептор обладает характерной пространственной структурой участка, взаимодействующего с биологически активным веществом, и их структуры должны соответствовать друг другу по принципу «ключ-замок». Кроме того, для большинства препаратов характерна тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью, т.е. стереоспецифичность действия.
Многие синтетические препараты существуют в виде двух или нескольких пространственных изомеров. Фармакологическая активность рацемических ЛС обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем не активен, или обнаруживает другие фармакологические эффекты. Известны примеры использования в терапевтической практике рацематов, когда один из стереоизомеров лекарственного вещества обладал сильным токсическим эффектом, что приводило к трагическим случаям. Например, левовращающий изомер талидомидар - мощный транквилизатор, а присутствующий в смеси в равных количествах правовращающий изомер обладает тератогенным действием, т.е. приводит к развитию уродств у новорождённых. В некоторых случаях количественные различия в биологической активности двух энантиомеров одного и того же соединения выражены очень значительно. Например, действие D-изомера изопротеренолаp (препарат, применяемый при лёгких приступах астмы) в качестве бронхорасширяющего средства в 50-70 раз сильнее, чем L-изомера (Ленинджер A. и соавт., 1993). Распознавание стереоизомеров вещества, вводимого в организм, можно осуществлять на разных стадиях: при связывании с ферментами и рецепторами, при транспортировке через мембраны, в процессе поглощения в клетках и распределения между тканями. Все эти процессы изучает фармакокинетика.