Первый генетический дефект митохондриального окисления жирных кислот (ОЖК) у человека был описан в 1973 г. У пациента наблюдалось поражение скелетных мышц с рабдомиолизом и миоглобинурией. В начале 1980-х гг. были описаны печеночные формы дефектов митохондриального β-окисления. В последующие годы представление о клинических фенотипах нарушений ОЖК значительно расширилось. Описаны случаи, протекающие как Рейе-подобный синдром, случаи острой печеночной недостаточности или синдрома внезапной смерти младенца. Как правило, заболевания из этой группы могут проявляться поражением печени, сердечной и скелетной мышечной ткани, многие сопровождаются тяжелой гипогликемией, приводящей к неврологическим нарушениям.
Митохондриальное окисление жирных кислот — физиологический ответ на голодание, инфекционный процесс и повышенную мышечную активность. Жирные кислоты (ЖК) — главный источник энергии для сердца и печени. Примерно 80% энергии, необходимой для сердечной мышцы, обеспечивается окислением ЖК. Мобилизуются ЖК из жировой ткани и транспортируются в кровоток. Большинство тканей способно расщеплять ЖК до углекислого газа и воды. На поздних стадиях голодания они становятся преимущественным источником продукции энергии через их окисление в скелетных мышцах и использование для продукции кетоновых тел в печени. Печень обладает уникальной способностью синтезировать из ацетил-КоА (продукта расщепления ЖК) кетоновые тела — 3-гидроксибутират и ацетоацетат, служащие важными альтернативными источниками энергии для экстрапеченочных тканей, особенно для головного мозга. Процесс ОЖК включает транспорт ЖК в митохондрии и непосредственный каскад ОЖК.
Цитозольные длинноцепочечные ЖК активируются в соответствующие ацил-КоА-тиоэфиры с помощью длинноцепочечной ацил-КоА-синтетазы на внешней митохондриальной мембране. Транспорт длинноцепочечных ацил-КоА в митохондрии с помощью карнитинового цикла вовлекает четыре белка:
1) карнитиновый транспортер плазматической мембраны (СТ), обеспечивающий внутриклеточную доставку карнитина;
2) карнитинпальмитоилтрансферазу I (СРТ I) на внешней мембране митохондрий, которая переносит ацильные остатки ЖК от КоА к карнитину;
3) карнитин/ацилкарнитинтранслоказу (САТ), обеспечивающую челночный транспорт ацилкарнитинов через внутреннюю мембрану в обмен на свободный карнитин;
4) карнитинпальмитоилтрансферазу II (СРТ II), которая переносит ацильные остатки ЖК от карнитина к КоА.
Средне- и короткоцепочечные ЖК (длина цепи менее 12 углеродных атомов) переносятся внутрь митохондрий без участия карнитина.
Оказавшись в митохондриальном матриксе, ацил-КоА-эфиры ЖК входят в спираль β-окисления, которая переносит электроны для синтеза АТФ (дыхательная цепь митохондрий), и последовательно расщепляют ЖК до ацетил-КоА, превращающегося в кетоновые тела в печени.
β-Окисление жирных кислот и кетогенез
β-Окисление — это процесс, при котором происходит последовательное отщепление одной молекулы ацетил-КоА от активированных ЖК под действием ферментов с различной специфичностью к длине цепи (рис. 3.1).
Первая реакция этого цикла осуществляется ацил-КоА-дегидрогеназами, содержащими в качестве простетической группы флавинадениндинуклеотид (ФАД). В окислении ЖК принимают участие короткоцепочечная (SCAD), среднецепочечная (MCAD), длинноцепочечная (LCAD) и очень длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназы (VLCAD), обладающие различной субстратной специфичностью. SCAD наиболее активно осуществляет дегидрогенизацию жирных кислот с длиной цепи С4–С6; MCAD — с длиной цепи С6–С10; LCAD специфична для ЖК с длиной цепи, промежуточной для двух предыдущих дегидрогеназ, а VLCAD специфична для ЖК с длиной цепи С12–С18.
Второй реакцией в цепи β-окисления ЖК служит гидратация по двойной связи в положении 2, 3, образовавшихся вследствие дегидрогенизации 2-транс-еноил-КоА в соответствующие L-3-гидроксиацил-КоА. Существуют две еноил-КоА-гидратазы: длинноцепочечная еноил-КоА-гидратаза (LHYD), функционирующая в составе мембраносвязанного митохондриального трифункционального белка (МТБ), и кротоназа, гидратирующая средне- и короткоцепочечные субстраты. МТБ представляет собой гетерооктамер, состоящий из α4β4-субъединиц. Его α-субъединица отвечает за LHYD-активность, а β — за 3-кетоацил-КоА-тиолазную (LKAT) активность.
Третья реакция в цепи β-окисления ЖК состоит в дегидрогенизации 3-гидроксиацил-КоА в 3-кетоацил-КоА. В этой реакции происходит восстановление НАД+ в НАДН. Существуют две 3-гидроксиацилдегидрогеназы — для коротко-, среднецепочечных (М/SCHAD) и длинноцепочечных (LCHAD) субстратов. LCHAD служит составляющей мембрано-связанного МТБ. М/SCHAD — это растворимый гомодимер митохондриального матрикса.
Последняя заключительная стадия β-окисления заключается в тиолитическом расщеплении 3-кетоацил-КоА и образовании ацетил-КоА и соответствующего ацил-КоА-эфира с укороченной цепью. В этой стадии принимают участие три фермента. Длинноцепочечная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (LKAT) является составляющей МТБ. Также охарактеризован фермент, обладающий среднецепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазной (MKAT) активностью. Заключительный этап в процессе β-окисления осуществляет короткоцепочечная 3-кетоацил-КоА тиолаза или кетотиолаза (SKAT).
&hide_Cookie=yes)
Рис. 3.1. β-Окисление жирных кислот в митохондриях. 1 — ацил-КоА-синтетаза; 2 — система транспорта жирных кислот; 3 — ацил-КоА-дегидрогеназа; 4 — еноил-КоА-гидратаза; 5 — 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа; 6 — тиолаза-3-кетотиолаза; ЦТК — цикл трикарбоновых кислот; ДЦМ — дыхательная цепь митохондрий; ВММ — внутренняя митохондриальная мембрана
Кетогенез
Ацетил-КоА, образовавшиеся в печени в период голодания, направляются в цепь кетогенеза: 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтетаза конденсирует одну молекулу ацетил-КоА и одну молекулу ацетоацетил-КоА, что приводит к образованию HMG-КoA, затем это соединение расщепляется HMG-КоA-лиазой и образуется ацетоацетат. Ацетоацетат находится в состоянии равновесия с другим кетоновым телом — 3-гидроксибутиратом. Кетоновые тела попадают в кровоток и доставляются тканям. В тканях ацетоацетат переводится в его активную форму — ацетоацетил-КоА под действием ацетоацетатсукцинил-КоА-трансферазы. Ацетоацетил-КоА подвергается тиолитическому расщеплению, и две молекулы ацетил-КоА вступают в цикл Кребса.