У 10-15% больных с клиническими проявлениями миастении отсутствуют антитела к АХР в сыворотке крови [1, 3, 11, 27, 39, 46, 50, 52]. Эти формы генерализованной миастении называют «серонегативными». Аутоиммунная природа этих форм миастении была доказана созданием экспериментальной модели на животных, а также эффективностью плазмафереза и иммуносупрессивной терапии у больных людей [13, 35, 38]. Поиск иммунных маркеров серонега-тивной (СН) миастении, которые могли бы не напрямую, как антитела к АХР (блокируя и/или связывая его), но путем ряда опосредованных механизмов влиять на функцию АХР, привели к обнаружению в сыворотке большинства больных СН формой «не IgG фактора» (плазменный фактор, наиболее вероятно IgM) [43, 49, 51]. Предполагают, что «не IgG фактор» ингибирует ионный канал АХР, нарушая ток ионов Na+ в канале, что способствует увеличению фос-форилирования и приводит к десенситизации АХР [42, 43, 49, 50, 51]. Однако «не IgG фактор» был найден в том числе у многих серопозитивных (СП) пациентов, а также при демиелинизирующей полиневропатии, что указывало на его недостаточную специфичность для СН-миастении [54].
Первые экспериментальные модели СН-миастении были созданы на мышах, путем пассивного переноса сыворотки от больных пациентов животным [16, 38, 48, 53]. Авторы показали, что иммунизация мышей приводит к развитию у них слабости и вызывает дефект нервно-мышечной передачи. Однако Burges J.C et al. (1999) обращали внимание, что в отличие от СП, фракции Ig G от СН больных не связывались с меченным радиоизотопом йода α-бунгаротоксином. Mossman S. et al. (1986) показали, что иммуноглобулины СН-больных вызывали лишь небольшой дефицит количества АХР на постсинаптической мембране диафрагмы, что само по себе не могло объяснить выраженность слабости у иммунизированных животных. Тогда впервые возникло предположение о том, что иммуноглобулины при СН-миастении направлены не против АХР, как при СП-миастении, а к другим антигенным детерминантам на поверхности постсинаптической мемебраны. В то же время Drachman D.B. et al. (1987) показали, что в ряде случаев количество АХР на постсинаптической мембране СН-больных было уменьшено значительно, указывая на возможную гетерогенность механизмов патогенеза этой формы миастении. Так, авторам удалось обнаружить, что пассивное введение иммуноглобулинов СН-больных мышам приводило к развитию двух типов нарушений. В одной группе мышей наблюдалось уменьшение амплитуды токов концевой пластинки (ТКП) и связывание с I-125-а-бунгаротоксином. В другой группе выявлялось увеличение чувствительности АХР к d-тубокурарину без нарушения связывания с I-125-а-бунгаротоксином [21].