Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.
• Стимуляторы адренорецепторов:
- α- и β-адреностимуляторы - эпинефрин (см. гл. 11);
- β1- и β2-адреностимуляторы (неселективные) - изопреналин, орципреналин;
- β2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (формотерол, салметерол, индакатерол) действия;
- симпатомиметики (эфедрин).
• м-Холиноблокаторы:
- короткого действия (ипратропия бромид, тровентол);
- длительного действия (тиотропия бромид).
• Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) - неспецифические блокаторы ФДЭ III-IV типов (теофиллин) и специфические блокаторы ФДЭ IV типа (рофлумиласт и циломиласт).
• Комбинированные препараты короткого действия - беродуал (ипратропия бромид + фенотерол) и комбивент (ипратропия бромид + сальбутамол).
16.1. β-АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ
Бронхорасширяющий эффект ЛС этой группы реализуется через стимуляцию β2-адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимулирующей работу кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Са2+ в ГМК и расслабляются мышцы бронхов.
Классификация
Принято подразделять:
• неселективные β1- и β2-адреностимуляторы - изопротеренол (препарат в настоящее время не применянется в качестве бронхолитика) и орципреналин;
• селективные β2-адреностимуляторы:
- короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол);
- длительного действия (салметерол, формотерол, индакатерол). β2-Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными G-протеинами. Строение β1- и β2-адренергических рецепторов гомологично на 48,9%. Средства, стимулирующие β2-адренорецепторы, в той или иной степени способны стимулировать β2- и β3-адренорецепторы. Современные препараты этой группы обладают высокой селективностью в отношении β2-подвида адренорецепторов. При назначении в виде ингаляций концентрации β2-адреностимуляторов в крови невелики, нежелательное взаимодействие этих препаратов с β1-адренорецепторами миокарда актуальны только при использовании высоких доз этих средств. Интенсивная стимуляция β-адренорецепторов (частый приём β2-адреностимуляторов) приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем - и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»-регуляция). Десенситизация вызывает снижение ответа на применение адреностимуляторов (на 38-40% после 2 нед приёма формотерола и на 54% после аналогичного курса салметерола). Однако вскоре после прекращения стимуляции β2-адренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток для синтеза новых β-адренорецепторов. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность β-адренорецепторов.