3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Комментарии:

— Возможно назначение пролонгированных аналогов ГнРГ после 8 лет у девочек и 9 лет у мальчиков при наличии приобретенного СТГ дефицита на фоне опухолей ЦНС в том случае, если есть возможность терапии препаратами гормона роста (H01AС: Соматропин и его агонисты, H01AХ: Гормоны передней доли гипофиза и их аналоги) для улучшения ростового прогноза.

— Пациентов с гонадотропин-зависимой формой ППР следует включать в Федеральный регистр лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности граждан или их инвалидности» [118].

— В группе девочек с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием в возрасте от 6 до 8 лет достоверного улучшения ростового прогноза не получено. Вопрос о назначении терапии в данной группе пациентов решается индивидуально с учетом психологической составляющей.

— В России на сегодняшний день зарегистрированы для использования у детей с гонадотропин-зависимым преждевременным половым развитием два препарата из группы пролонгированных аналогов ГнРГ для ежемесячных инъекций: #трипторелин** 3,75мг и #лейпрорелин** 3,75мг. Оба препарата имеют схожую эффективность и безопасность. Препараты трипторелин** или лейпрорелин** назначаются в/м 1 раз в 28 дней в стартовой дозе 3,75мг вне зависимости от веса ребенка [119, 120, 121, 122].

Согласно клиническим рекомендациям, разработанным международной группой детских эндокринологов, стартовая доза пролонгированных форм аналогов ГнРГ соответствует 3,75 мг в/м с частотой 1 раз в 28 дней вне зависимости от веса ребенка [123].

— В России имеются пролонгированные аналоги ГнРГ более длительного действия – трипторелин**11,25мг и #лейпрорелин** 11,25мг, которые назначаются в/м с частотой 1 раз в 12 недель. Эти препараты используются в Европе и США в лечении детей с преждевременным половым развитием с доказанной эффективностью и безопасностью [3, 115].

Комментарии:

Оценка эффективности проводится не раньше, чем через 3 месяца от начала лечения, затем не реже 1 раза в год. Оценка результата лечения проводится только по совокупности клинических и лабораторных показателей [3, 124].  

Протокол ведения пациентов, получающих терапию пролонгированными аналогами ГнРГ:

— Оценка полового развития – 1 раз/6мес

— Антропометрические исследования – 1раз/6мес

— Рентгенография кистей – 1раз/год, при высоких темпах роста и прогрессии полового развития – 1раз/6мес

— Исследование уровня гормонов крови: ЛГ (целевой уровень менее 0,5 Ед/л), общий тестостерон (целевое значение менее 1 нмоль/л) или общий эстрадиол (целевое значение менее 70 пмоль/л) – 1раз/6мес (анализы производятся за 1-3 дня до очередной инъекции препарата).

— УЗИ органов малого таза у девочек – 1раз/6 мес. в первый год лечения и далее по показаниям.

К критериям эффективности терапии относятся следующие параметры:

— Скорость роста – снижение до возрастной нормы;

— Отсутствие прогрессии полового развития или регресс вторичных половых признаков;

— Прогрессия костного возраста не более чем на 1 год за 1 год (проводится 1 раз в год, при необходимости через 6 мес);

— Базальный уровень ЛГ и стероидных гормонов крови (общего тестостерона для мальчиков, общего эстрадиола для девочек) может служить критерием эффективности только в том случае, если изначально определялся повышенный уровень этих гормонов; умеренно повышенный уровень ФСГ не является признаком отсутствия эффекта от терапии;

Через 6 месяцев от начала терапии в сомнительных случаях (при неполном соответствии критериям эффективности терапии) проводится проба с аналогом ГнРГ (за один день до очередной инъекции аналога Гн-РГ), критерием эффективности лечения является отсутствие выброса ЛГ на пробе более 4 Ед/л [66, 74, 125, 126, 127, 128, 128, 129, 130].

Считается доказанным отсутствие негативного влияния длительной терапии пролонгированными аналогами ГнРГ на набор веса и снижение минеральной плотности костной ткани у детей с ППР [124].

В настоящее время не существует четких критериев, определяющих сроки отмены терапии, каждый случай рассматривается индивидуально, принимая во внимание следующие критерии [3]:

— Достижение пубертатного возраста (девочки 10-12 лет, мальчики 11-13 лет)

— Достижение костного возраста (девочки 12-13 лет, мальчики 14 лет)

— Снижение скорости роста менее 2 SD для данного костного возраста

— Достижение роста, соответствующего костному возрасту (конечный прогнозируемый рост, близкий к целевому)

— Психологическая готовность ребенка и родителей

Комментарии:

Согласно клиническим рекомендациям, разработанным международной группой детских эндокринологов, с целью достижения адекватной супрессии возможно увеличение дозы пролонгированного аналога ГнРГ [123].

Комментарии:

В настоящее время используются ингибиторы ароматазы 3 поколения – #летрозол, #анастрозол**; антиэстрогены –  #тамоксифен** или #фулвестрант**; антиандрогены - #бикалутамид**; при этом не существует единых общепринятых схем и доз терапии гонадотропин-независимых форм преждевременного полового развития данными препаратами, но по данным мировой практики при лечении гонадотропин-независимого преждевременного полового развития #летрозол используют в дозе 2,5 мг ежедневно перорально, #анастрозол** 1 мг в день ежедневно, перорально, #тамоксифен** в дозе 10-20 мг в день ежедневно перорально, #фулвестрант** 4 мг/кг внутримышечно каждые 28 дней, #бикалутамид** перорально в дозах от 12,5 до 100 мг/день по данным разных источников [132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140].

Ни у одного из использующихся с этой целью препаратов в настоящее время в показаниях к назначению не имеется преждевременного полового развития, при назначении лекарственного препарата вне зарегистрированных показаний рекомендуется информированное согласие родителей и инициация или согласование терапии в специализированных научных центра с согласованием на врачебной комиссии [131].

Лечение гонадотропин-независимого преждевременного полового развития при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева у девочек назначается в случае опережения костного возраста на 2 года и более от паспортного, частых эпизодов кровянистых выделений и в настоящее время рекомендуется назначение ингибитора ароматазы 3 поколения – #летрозол 2,5 мг х 1 раз в день. При неэффективности данной терапии – сочетание или замена на антиэстрогены –  #тамоксифен** 10 мг х 1 раз в день или #фулвестрант** 4 мг/кг/месяц [114, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 141].

Для лечения гонадотропин-независимого преждевременного полового развития при синдроме МакКьюна-Олбрайта-Брайцева у мальчиков, сопровождающегося опережением костного возраста на 2 года и более от паспортного, и для лечения тестотоксикоза в настоящее время рекомендуется назначение ингибитора ароматазы 3 поколения #анастрозол** 1 мг х 1 раз в день перорально сочетании с антиандрогенами #бикалутамидом** в дозах от 12,5 до 100 мг/день по данным разных источников [138, 139, 140, 141, 142, 143].