Группа I (легочная артериальная гипертензия): в патогенезе играют роль генетические, молекулярные и гормональные нарушения [1,19]. Дисфункция эндотелия легочных сосудов рассматривается в качестве интегрального патофизиологического фактора. Независимо от вида инициирующего стимула возникают вазоконстрикция, ремоделирование и нарушение эластичности стенки легочных сосудов, а также тромбоз in situ [2,7]. Процессы вазоконстрикции связаны с дисбалансом вазоактивных медиаторов и дисфункцией калиевых каналов в гладкомышечных клетках. При исследовании вазоактивных субстанций показана повышенная продукция тромбоксана и эндотелина-1 (ЭТ-1), дефицит вазодилататоров – простациклина (ПЦ) и оксида азота (NO), что обозначает мишени для терапевтического воздействия простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ) и др. [19,20]. Ремоделирование легочных сосудов является результатом пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток, фибробластов. В адвентиции отмечается повышенная выработка внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. У больных ЛАГ обнаруживаются тромботические изменения в дистальных легочных артериях и артериолах, а также легочных артериях эластического типа [3,8,21].
У большинства больных ЛАГ с семейным анамнезом (НЛАГ) и у ряда больных со спорадическими случаями (ИЛГ) выявляется ассоциация с мутациями гена, кодирующего рецептор типа II к белку костного морфогенеза BMPR2 (bone morphogenetic protein receptor 2) (2 хромосома), который участвует в контроле пролиферации сосудистых клеток [1,7]. Характерно аутосомно-доминантное наследование с низкой пенетрацией: лишь в 20% случаев мутации приводит к манифестации заболевания. Гетерозиготные мутации BMPR2 выявляются у 75% пациентов с семейными формами ЛАГ и до 25% спорадических случаев. Низкая пенетрация указывает на то, что для развития заболевания необходимы дополнительные триггеры. Описаны полиморфизмы генов, кодирующих NOсинтазу, карбимил-фосфат синтазу, синтез переносчиков серотонина, а также другие стимулы, ответственные за контроль роста легочных сосудистых клеток [19]. У пациентов с наследственной геморрагической телеангиэктазией (болезнь Ослера-Вебера-Рандю) описаны мутации генов рецепторов фактора некроза опухоли, активин-подобной киназы 1, эндоглина. При секвенировании экзома определены редкие гетерозиготные мутации в генах, кодирующих такие белки, как кавеолин 1 (CAV1) и элемент 3 подсемейства калиевого канала (KCNK3) [3,7].
Недавно установлена мутация гена, кодирующего эукариотический инициирующий 2-й фактор трансляции α-киназы 4 (EIF2AK4), которая определяет изменение экспрессии генов в ответ на депривацию аминокислот. Би-аллельная мутация выявляется у всех больных с семейными формами ЛВОБ/ЛКГА и 25% пациентов с гистологически подтвержденными спорадическими формами [7].
Основными патофизиологическими факторами развития ЛАГ-ВПС является увеличение кровотока и давления в легочных артериях (повреждение эндотелия, эндотелиальная дисфункция, запуск каскада биохимических реакций и ремоделирование легочных сосудов), высокое напряжение кислорода в легочных артериях (повреждение эндотелия), полицитемия с повышением вязкости крови (легочные микроэмболии), а также повышение давления в легочных венах (посткапиллярная ЛГ) [22-24]. Механизмы развития ЛАГ при пре- и посттрикуспидальных дефектах различаются. При нерестриктивных посттрикуспидальных дефектах (ДМЖП, ОАП и дефект аортолегочной перегородки) высокая ЛАГ существует с рождения и вызвана массивным артериовенозным сбросом крови. Патологическое воздействие на легочные сосуды оказывают как легочная гиперволемия, так и прямая передача давления из левых камер сердца [3]. Некоторые пациенты с некорригированными нерестриктивными посттрикуспидальными дефектами доживают до взрослого возраста. При этом, как правило, у них имеются тяжелые необратимые изменения легочных сосудов, с развитием синдрома Эйзенменгера. При рестриктивных посттрикуспидальных дефектах легочнососудистая болезнь у взрослых может носить обратимый характер, а устранение сброса крови сопровождаться нормализацией или снижением ДЛА.
Механизм развития ЛАГ при сложных ВПС, включающих пострикуспидальный сброс крови в качестве компонента порока (общий артериальный ствол, полная форма атриовентрикулярного канала и др.), в целом соответствует таковому при простых посттрикуспидальных дефектах.
При цианотичных ВПС с ЛАГ (транспозиция магистральных сосудов, функционально единственный желудочек сердца и др.) легочнососудистая болезнь может усугубляться за счет микроэмболий, а при транспозиции магистральных сосудов – за счет повреждающего воздействия кислорода на эндотелий легочных артерий [22]. При претрикуспидальных дефектах (ДМПП, частичная форма атриовентрикулярного канала и частичный аномальный дренаж легочных вен) патологическое воздействие на легочные сосуды оказывает исключительно гиперволемия, в то время как фактор прямой передачи высокого давления из левых камер сердца отсутствует. ЛАГ часто развивается позднее, нередко на третьем-четвертом десятилетии жизни, однако прогрессирование ЛАГ происходит соответственно усугублению легочно-сосудистой болезни. Устранение артериовенозного сброса крови при сохранении повышенного ЛСС может не привести к значимому снижению ДЛА [8].
Генез ЛГ у больных с шистосомозом многофакторный и включает портальную гипертензию, местный васкулит, вызванный яйцами гельминтов. Гемодинамические изменения подобны таковым при портоЛГ [7,8].
Группа II. У больных с ЛГ на фоне заболеваний левых отделов сердца не обнаруживается генетического субстрата заболевания. Механизмы, ответственные за повышение ДЛА при патологии левых отделов сердца или клапанного аппарата левых отделов сердца включают, прежде всего, пассивную обратную передачу повышенного давления (посткапиллярная ЛГ). Повышение ЛСС обусловлено увеличением вазомоторного тонуса легочной артерии и/или фиксированным структурным ремоделированием легочных артерий [12,13]. До настоящего времени не установлено, какие факторы ответственны за развитие тяжелой ЛГ у ряда больных с развитием обструктивных изменений легочного сосудистого русла.
Группа III. При респираторных заболеваниях основной причиной ЛГ является артериальная гипоксемия [1,7]. Она вызывает легочную вазоконстрикцию посредством прямых и опосредованных механизмов. Дисфункция эндотелия легочных сосудов может быть связана не только с хронической гипоксемией, но и с воспалением [14,23]. К другим структурным факторам относятся сокращение площади капиллярного русла, сопровождающее деструкцию паренхимы легких, что характерно для эмфиземы и фиброза. При ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксемии только в одном исследовании у больных с ХОБЛ описан полиморфизм гена серотонина [2].
Группа IV. Точная распространенность этой формы ЛГ не установлена. Считается, что ХТЭЛГ отмечается примерно у 0,1-9,1% больных, перенесших острую ТЭЛА [7,8]. Обструкция легочных сосудов может быть вызвана не только эмболами (ХТЭЛГ), но и опухолями, инородными телами и др. [3]. При ХТЭЛГ генетического субстрата заболевания не обнаруживается. Основой патобиологических процессов является формирование тромботических масс, не подвергшихся лизису, которые далее фиброзируются, что приводит к механической обструкции легочных артерий [4,8]. ТЭЛА или тромбозы in situ могут возникать вследствие нарушений в каскаде свертывания крови, в том числе дисфункции эндотелиальных клеток и тромбоцитов [17]. Патология тромбоцитов и прокоагуляционные изменения могут играть потенциальную роль в формировании локальных тромбозов. В большинстве случаев остается не ясным, являются ли тромбоз и дисфункция тромбоцитов причиной или следствием заболевания. Воспалительные инфильтраты, как правило, обнаруживаются в морфологическом материале, полученном при ТЭЭ. При изучении коагуляционных изменений волчаночный антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, антифосфолипидные антитела - у 20% больных [4]. У 39% пациентов ХТЭЛГ обнаруживается повышенный плазменный уровень фактора VIII. Нарушения фибринолиза не характерны. Обструктивные поражения в дистальных легочных артериях могут быть связаны с такими факторами, как напряжение сдвига, повышенное давление, процессы воспаления, высвобождение цитокинов и медиаторов, способствующих клеточной пролиферации.