3. Лечение

Рекомендуется придерживаться специализированных алгоритмов в лечении иНЯ. При их отсутствии возможно использование общих принципов терапии иНЯ [3; 7; 31]:

Комментарии: Могут быть выделены следующие принципы купирования иНЯ: Ступенчатая терапия. При лечении всех иНЯ используется ступенчатый подход. Начальная ступень выбирается, исходя из тяжести развившегося иНЯ, переход на более высокие ступени осуществляется при неэффективности проводимой терапии. Понижение терапии на более низкую ступень не осуществляется, отмена лечения происходит постепенно и медленно при условии значительного улучшения симптомов иНЯ. Обобщённая информация о ступенях терапии представлена в таблице 5;

1 - При применении ИФН возможно продолжение терапии без редукции доз (вне зависимости от уровня дозы) при иНЯ 2 ст., при повторных клинически значимых иНЯ 2 ст. – редукция доз препаратов в соответствии с рекомендациями в примечании 2.

2 - при применении ИФН при иНЯ 3 ст. после перерыва возможно продолжение с редукцией дозы препарата. Дозы редуцируются на 33 и 66% от исходных, при необходимости дальнейшей редукции – отмена лечения.

3 – клинически незначимые иНЯ 2 ст.

4 – при развитии иНЯ на фоне комбинированной иммунотерапии возможен переход на монотерапию PD-1 ингибитором

Во время лечения иНЯ могут использоваться любые ГКС в эквивалентных дозах. Их применение не влияет на эффективность терапии [14]. Коэффициенты пересчёта представлены в таблице 6. Дозы ГКС, используемые при парентеральном введении, эквивалентны дозам при пероральном приёме препаратов.

1Для вычисления дозы препарата, обозначенного в заголовке строки (Б ), необходимо дозу применяемого препарата в столбце(А ) умножить на коэффициент (С ), т.е. Б=А х С. Пример: для вычисления дозы дексаметазонаБ (третья строка слева) при применении преднизолонаА в дозе 60 мг (столбец в применяемых препаратах), дозу преднизолона необходимо умножить на коэффициент в соответствующей строкеС (0,15), т.е. 60 х 0,15=9 мг дексаметазона.

За исключением ИФН и блинатумомаба дозы иммунотерапевтических средств не редуцируются в зависимости от развития иНЯ. Терапия либо продолжается в 34 прежних дозах, либо полностью отменяется (в случае выраженного иНЯ или недостаточного контроля за иНЯ); При проведении комбинированной иммунотерапии после развития иНЯ 3-4 ст. допустима отмена анти-CTLA4 терапии с продолжением терапии анти-PD1 препаратом в прежней дозе; При развитии инфузионных реакций рекомендована замена препарата на другой препарат того же класса; При применении ГКС необходимо применение противоязвенной терапии (омепразол или другие ингибиторы протонной помпы) и препаратов калия (аспаркам или панангин внутрь по 1 табл. 3 раза в день или другие препараты в эквивалентных дозах); Длительность терапии ГКС должна быть не менее 1 мес.

Возможны 2 варианта снижения дозы ГКС: быстрое и медленное снижение. Быстрое снижение - это уменьшение дозы на 50% каждые 3 дня до достижения дозы в 1 мг/кг, далее переход на медленное снижение дозы преднизолона. При таком варианте необходим строгий контроль самочувствия, натрия и калия не реже 1 раза в нед. При возникновении рецидивов иНЯ или признаков надпочечниковой недостаточности необходимо пользоваться только медленным вариантом снижением дозы ГКС. Медленное снижение - это уменьшение дозы ГКС на 15-20% в неделю либо ступенчато (например, по 10 мг 1 раз в нед.), либо постепенно плавно – например, по 2,5 мг 1 раз в 2 дня (по преднизолону); При переходе ко 2-3 линии иммуносупрессивной терапии прием ГКС должен быть продолжен.

При достижении эффекта иммуносупрессивной терапии возможна постепенная отмена ГКС, как указано выше. Во всех случаях при пероральном приёме самая высокая доза должна назначаться утром после пробуждения, следующая днем (около 14 ч) при 2х кратном режиме, либо в полдень и днем (около 16 ч) при 3х кратном режиме; Применение самой иммуносупрессивной терапии ГКС не влияет на противоопухолевую эффективность лечения; При длительном (более 4 нед.) применении высоких доз (>1 мг/кг) ГКС или других иммуносупрессивных препаратов (циклофосфамид, микофенолат мофетил, такролимус) возможно проведение профилактики инфекций антибиотиками широкого спектра действия (например, амоксиклав по 1000 мг 2 раза в день и ципрофлоксацин** 500 мг 2 раза в день) и антимикотиками (флуконазол** 200 мг ежедневно) на время применения преднизолона** в дозе >30 мг/сут или иммуносупрессивных препаратов.

Следует учитывать, что риск развития инфекционных осложнений при использовании иммуносупрессивных препаратов очень высокий. Применение антибиотиков может снизить противоопухолевый эффект терапии; Длительная терапия ГКС, проводимая для купирования иНЯ, может приводить к появлению нежелательных ятрогенных осложнений (в частности, стероидного диабета как своеобразного эквивалента сахарного диабета 2 типа) и требует коррекции и наблюдения эндокринолога в течение всего времени и после окончания лечения; При перерыве в лечении из-за иНЯ возобновление терапии возможно только после купирования иНЯ до 1 ст. или полного разрешения иНЯ.

Допустим перерыв в проведении иммунотерапии до 3 мес. При более длительном перерыве лечение следует полностью прекратить. При возобновлении иммунотерапии на фоне лечения системными ГКС доза последних к моменту начала терапии должна составлять не более 10 мг/сут (по преднизолону). Увеличивать скорость снижения дозы ГКС для более быстрого начала терапии недопустимо. Обобщённый алгоритм терапии иНЯ представлен на рис. Б1 (см. приложение Б)

Профилактическое применение ГКС с целью предупреждения иНЯ, в том числе в виде премедикации перед введением моноклональных антител против CTLA-4, PD-1, PDL1, LAG3, не рекомендуется [42].