Этиология заболевания не известна. Существует несколько гипотез о причинах возникновения КПЛ: вирусная или инфекционная, неврогенная или нейроэндокринная, интоксикационная, иммуноаллергическая. В пользу нейроэндокринной или неврогенной гипотезы свидетельствуют случаи внезапного развития дерматоза или его рецидивов после психической травмы. Интоксикационная гипотеза рассматривает связь возникновения КПЛ с приемом лекарственных препаратов: ингибиторы АПФ, нестероидные противовоспалительные препараты, пеницилламин, препараты золота, бета-блокаторы. Вирусная или инфекционная теория основывается на данных о частой ассоциации КПЛ и вирусного гепатита С.
В патогенезе КПЛ основная роль принадлежит активированным Т-лимфоцитам, которые локализуются в эпидермо-дермальной зоне и вызывают апоптоз кератиноцитов.