В настоящее время большинство больных через год после трансплантации [10] (более 60%) получают монотерапию такролимусом, 20% — комбинацию такролимуса с микофенолатами, остальные — комбинацию такролимуса/циклоспорина с микофенолатами и/или глюкокортикоидами, менее 10% — такролимус и метилпреднизолон, 5% — эверолимус.
Рекомендуемая концентрация такролимуса при поддерживающей монотерапии в сроки более 6 мес. составляет 5–7 нг/мл, при сочетании с микофенолатами и/или глюкокортикоидами — 4–6 нг/мл, при сочетании с эверолимусом — 3–5 нг/мл.
Через 6 мес. для предотвращения отторжения и минимизации токсических эффектов может быть достаточным поддержание минимальных уровней циклоспорина в пределе от 1 до 12 нг/мл. В ближайшее время после трансплантации циклоспорин обычно используется в комбинации с глюкокортикоидами, либо с микофенолатами. Через 3–6 мес. другие препараты могут быть отменены, в качестве единственного иммунодепрессанта остается циклоспорин.
Использование микофенолатов дает возможность корректировать иммуносупрессию у конкретного больного в зависимости от ситуации. Например, микофенолаты могут быть добавлены при развитии острого или рефрактерного отторжения, при необходимости быстро снизить дозу глюкокортикоидов или поддерживать низкую концентрацию ингибиторов кальциневрина в случае их выраженного нефротоксического эффекта.
Сиролимус и эверолимус ингибируют рост ряда опухолей, в частности, гепатоцеллюлярной карциномы, что делает их применение особенно привлекательным после трансплантации печени по поводу онкологических заболеваний. Несмотря на то, что некоторые первоначальные исследования показали, что ингибиторы mTOR могут использоваться в качестве основных препаратов с целью элиминации ингибиторов кальциневрина, сегодня данные препараты применяются в комбинации с последними в низких дозах для уменьшения нефротоксичности. Основные ограничения к применению данных препаратов в ранние сроки после трансплантации печени включают нарушение заживления раны и развитие артериального тромбоза. Их не рекомендуется вводить в схему иммуносупрессии ранее 2-го месяца после трансплантации. Данные по влиянию ингибиторов mTOR на рецидив ХВГС пока недостаточны, хотя продемонстрированы их антифибротические свойства in vitro.
Иммуносупрессия у реципиентов печени и функция почек
Реципиенты печени имеют исходный и возрастающий со временем риск нарушения функции почек [15]. Эта проблема усугубляется расширением показаний к трансплантации у реципиентов с высоким индексом по шкале MELD. Острая и хроническая нефротоксичность представляет собой негативную сторону иммуносупрессии с применением ингибиторов кальциневрина. Современные стратегии по преодолению токсичности последних включают снижение их дозы или полную отмену с переходом на режимы, в основе которых лежат ингибиторы mTOR или микофенолаты. Согласно многочисленным данным эта стратегия приводит к улучшению почечной функции у значительного числа реципиентов печеночного трансплантата.
Возможность снижения дозы ингибиторов кальциневрина и применения микофенолатов для улучшения почечной функции была изучена во многих крупных исследованиях. Было установлено, что применение микофенолатов в сочетании со снижением дозы циклоспорина или такролимуса, по крайней мере, на 50% позволяет значительно улучшить почечную функцию реципиентов через год после модификации режима без существенного риска отторжения.
Обычно стратегия минимизации назначения ингибиторов кальциневрина применяется в отношении пациентов, у которых уже развилась индуцированная ими нефропатия, как правило, через год и более после операции. Попытки полной отмены ингибиторов кальциневрина могут быть успешными на более поздних сроках, более 3 лет после операции. При этом почечная функция улучшается у пациентов, в то же время существенно возрастает риск отторжения на фоне монотерапии микофенолатами. Именно по этой причине должны четко дифференцироваться токсическая нефропатия и нефропатия, вызванная другими причинами, такими как СД, васкулит или гломерулонефрит. Надежным инструментом диагностики является биопсия почки.
Альтернативной стратегией при минимизации или элиминации ингибиторов кальциневрина является конверсия на ингибиторы mTOR с микофенолатами или без них. При этом улучшение почечной функции наблюдается у 25–43% пациентов. Эти результаты поддерживают идею о подборе индивидуализированного, модифицированного специально под состояние конкретного пациента, нефропротективного иммуносупрессивного режима, в котором функция почек играет очень важную роль в принятии решения.
Минимизация назначения глюкокортикоидов при трансплантации печени
Побочные эффекты глюкокортикоидов вносят значительный вклад в посттрансплантационную заболеваемость и смертность, поэтому минимизация применения глюкокортикоидов до сих пор представляет собой актуальную задачу. Данные многочисленных исследований и регистров доказывают, что трансплантация печени может безопасно проводиться в условиях минимизированной глюкокортикоидной иммуносупрессии без снижения выживаемости как пациентов, так и трансплантатов. Современная тенденция в клинической практике состоит во все большем распространении «бесстероидных» протоколов вместо протоколов, предусматривающих отмену глюкокортикоидов на различных сроках после операции.
У больных с ранней отменой глюкокортикоидов значительно реже встречаются СД, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, остеопороз и рецидив гепатоцеллюлярной карциномы.
Необходимость возобновления терапии глюкокортикоидами может возникнуть у пациентов с внепеченочными проявлениями болезни печени, аутоиммунными заболеваниями и нарушением функции почек. Протоколы отмены глюкокортикоидов при аутоиммунных заболеваниях печени, таких как ПБЦ и склерозирующий холангит, хотя и возможны, но все еще остаются предметом дискуссий. Все эти соображения показывают, что протоколы минимизации назначения глюкокортикоидов должны быть индивидуализированы.
Правильное ведение пациентов после трансплантации печени подразумевает индивидуальный клинический подход и особенно индивидуальную схему иммуносупрессии. Тем не менее, для всех пациентов одинаково справедливы следующие правила: